Alexan

Алексан е антинеопластично лекарство, което има цитотоксична активност, засягайки различни клетъчни форми на S-стадий.

Лекарството съдържа елемент, наречен цитарабин; той участва във вътреклетъчните метаболитни процеси, по време на които от него се образува производно с терапевтична активност – цитарабин-5-трифосфат (наричан още ара-CTP).

Компонентът цитарабин принадлежи към подгрупата на антиметаболитите, които са пиримидинови антагонисти.

Показания Alexana

Използва се за постигане на ремисия и след това за поддържането ѝ при хора с нелимфобластна левкемия в активна фаза.

Освен това, той се предписва и за други форми на левкемия, включително миелобластна левкемия в хронична фаза (по време на бластна криза), както и в активната фаза на лимфоцитна левкемия.

Може да се използва за лечение и профилактика на левкемичен менингит (лекарството трябва да се прилага интратекално) – провежда се монотерапия или се използват комбинирани схеми.

Трябва да се има предвид, че ремисията, постигната след прилагане на цитарабин, е краткотрайна, освен ако не се извършват поддържащи процедури.

В големи дози лекарството се предписва за левкемия, на фона на която има висока вероятност от усложнения, рецидив на левкемия в активна фаза и рефрактерна левкемия.

Може да се предписва в комбинация при деца с НХЛ.

Цитарабин се използва за лечение на различни видове тумори; при някои пациенти със солидни тумори е наблюдаван положителен отговор.

[ 1 ]

Формуляр за освобождаване

Терапевтичният компонент се освобождава под формата на инжекционна и инфузионна течност - вътре в стъклени флакони (техният капацитет за 20 mg/ml е 5 ml, а за 50 mg/ml - 10, 20 или 40 ml). Кутията съдържа 1 такъв флакон.

Фармакодинамика

Лечебният ефект има фазово-специфична форма – осъществяването му се осъществява изключително на S-етапа на клетъчния цикъл. Принципът на лечебната активност на ara-CTP не е напълно дефиниран; на теория цитотоксичният ефект се развива, когато действието на ДНК полимеразата се забави. В същото време цитотоксичната активност може да е свързана с включването на цитарабин в ДНК и РНК молекулите.

В тестове лекарството демонстрира цитотоксични ефекти срещу редица клетъчни култури на бозайници.

[ 2 ]

Фармакокинетика

След перорално приложение, цитарабин е неактивен (защото проявява ниска степен на абсорбция и висока скорост на метаболизъм). В случай на непрекъснато интравенозно инжектиране, в плазмата се образуват практически постоянни нива на лекарството. След интрамускулно или подкожно инжектиране, стойностите на Cmax на цитарабин се определят след 20-60 минути; в същото време, след интрамускулно и подкожно приложение, нивата на веществото са по-ниски от тези, регистрирани след интравенозно инжектиране.

Пациентите показват значителна междуиндивидуална вариабилност в стойностите на цитарабин при използване на едни и същи дози (някои тестове показват, че подобни вариации могат да бъдат предсказващ фактор за терапевтична ефикасност - при по-високи плазмени стойности вероятността за постигане на хематологична ремисия е по-висока).

След интравенозно инжектиране, лекарството слабо преминава през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), поради което, когато се използва при хора с невролевкемия, трябва да се прилага интратекално.

Под въздействието на нуклеотидази, активният елемент се трансформира в активен вариант в здравия костен мозък, както и в клетките на бластната левкемия. След това активният дериват се подлага на метаболитни процеси с образуването на неактивни компоненти (главно в чернодробните тъкани, а също и в по-малка степен в кръвта с тъканите). Съотношението на стойностите на дезоксицитидин киназата към цитидин деаминазата (участваща в метаболизма на цитарабин) е много важно, защото помага да се определи клетъчната чувствителност към лекарства.

Приблизително 13% от веществото се синтезира със суроватъчен протеин (в рамките на 0,005-1 мг/л).

В случай на високоскоростна инфузия, екскрецията на лекарството протича в 2 фази с полуживот първо 10 минути и след това 1-3 часа. Около 80% от приложената доза лекарство се екскретира за 24 часа през бъбреците (главно под формата на производни).

Полуживотът на лекарството от тъканите на централната нервна система е 3-3,5 часа.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Дозиране и администриране

Лечението се провежда в болница под наблюдението на онколог, който преди това е провеждал терапия за подобни заболявания. Лекарството се използва в монотерапия или в комбинирани схеми.

Преди началото на лечебния курс се извършват сърдечни и чернодробни функционални изследвания, както и количествен кръвен тест. Преди предписване на лекарство е необходимо да се преценят ползите спрямо вероятността от рискове. По време на лечебния цикъл ежедневно се извършва количествен кръвен тест и се препоръчва записване на серумните стойности на пикочната киселина (в случай на хиперурикемия се предприемат необходимите поддържащи мерки).

Когато използвате лекарства, е необходимо внимателно да подбирате разтворители (особено за интратекални инжекции). При прилагане на големи дози не можете да използвате разтворители, съдържащи консерванти. Необходимо е да се приложи физиологичен разтвор на NaCl или 5% глюкоза.

При високоскоростни инфузии, пациентите понасят високи дози Alexan доста добре, в сравнение с нискоскоростните инфузии (това се дължи на бързите метаболитни процеси и кратката експозиция при бърза инфузия). В клинично отношение не са открити предимства на бързия тип приложение пред бавния.

Може да се прилага интравенозно (инфузия или инжекция), интратекално или подкожно. В случай на подкожни инжекции, дозата е 0,02-0,1 g/m2, ^{в зависимост} от показанията.

Дозировки за различни заболявания.

Постигане на ремисия в случай на левкемия.

За постигане на ремисия в този случай е необходимо да се използва интермитентно или дългосрочно лечение.

В случай на дълъг цикъл се използва болусен метод – 2 мг/кг на ден (10-дневен курс). При липса на резултат (и токсичен ефект) дозата може да се увеличи до 4 мг/кг на ден – до постигане на ремисия или поява на признаци на токсичност.

Инфузиите се прилагат в доза от 0,5-1,0 mg/kg от лекарството на ден (продължителността на инфузията е максимум 24 часа). След 10 дни дозата може да се увеличи до 2 mg/kg; такова лечение продължава до постигане на ремисия или поява на токсични прояви.

В случай на прекъснат цикъл, 3-5 mg/kg от лекарството се прилага интравенозно на ден (5 дни). След това се прави 2-9-дневна почивка и се провежда нов цикъл. При такава схема лечението се провежда до постигане на ремисия или развитие на токсичност.

Костният мозък започва да се възстановява приблизително на 7-64-ия ден (средно това се случва на 28-ия ден). Обемът на лекарството може да се увеличи, ако няма терапевтичен ефект и токсичност. Продължителността и честотата на циклите се изчисляват в зависимост от клиничната картина и стойностите на функционалната активност на костния мозък.

След постигане на ремисия е необходимо да се извършват поддържащи процедури - 1-2 интравенозни или мускулни инжекции седмично в единична доза от 1 мг/кг.

Терапия за НХЛ.

На възрастните се предписват различни схеми на лечение, които включват няколко различни химиотерапевтични средства.

За деца се използва и комбиниран метод, който отчита хистологичния тип и фазата на тумора. Само лекуващият лекар може да избере дозата.

Използване на големи порции.

Ако са необходими високи дози, често се прилага чрез интравенозна инфузия в доза 2-3 g/m2 ⁽ продължителност – 1-3 часа) на интервали от 12 часа. Цикълът е 4-6 дни.

Интратекално приложение на лекарства.

Лекарството се използва по този начин в монотерапия или в комбинация с хидрокортизон и метотрексат. Дозата се избира, като се вземе предвид видът на заболяването (трябва да се има предвид, че в случай на фокално увреждане на централната нервна система поради левкемия, интратекалното приложение на лекарството може да бъде неефективно, поради което в такива ситуации се препоръчва лъчетерапия).

В случай на интратекално приложение, дозовият диапазон обикновено е в рамките на 5-75 mg/m2 ⁽ средно 30 mg/m2 ⁾. Alexan трябва да се използва веднъж на всеки 4 дни, докато се постигне нормално ниво на цереброспиналната течност. Дозите се избират, като се вземат предвид ефектът от предишното лечение, тежестта на симптомите и поносимостта на лекарството.

Когато показателите се подобрят, терапията трябва да продължи. Ако е необходимо разреждане на лекарството за интратекални инжекции, може да се използва само физиологичен разтвор на NaCl без консерванти.

Специални категории пациенти, подложени на лечение.

В случай на проблеми със секреторната активност на бъбреците или с функцията на черния дроб, лекарството трябва да се използва с изключително внимание. При тези пациенти се очаква по-висока вероятност за токсичност при терапия с високи дози.

Хората над 65-годишна възраст трябва внимателно да следят кръвната си функция, тъй като толерантността им към лекарството е нарушена. При необходимост им се предписват поддържащи мерки, а терапия с големи дози се допуска само след оценка на всички възможни рискове.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Употреба Alexana по време на бременност

Ако е необходимо да се използва Алексан през първия триместър, трябва да се вземат предвид рисковете от усложнения при плода и да се оцени целесъобразността на провеждането на лечение и поддържането на текущата бременност.

Възможността за отрицателно въздействие върху плода съществува през втория и третия триместър, но през тези периоди е по-слаба, отколкото през първия триместър.

Има информация за раждането на здрави бебета при пациенти, които са използвали лекарството по време на бременност, но такива новородени изискват постоянно медицинско наблюдение.

Както жените, така и мъжете са длъжни да използват високоефективни контрацептиви по време на лечението и в продължение на шест месеца след неговото завършване.

При употреба на цитарабин (особено в комбинация с алкилиращи агенти) съществува риск от потискане на половите жлези и развитие на аменорея и азооспермия.

Лекарството не е тествано при бременни жени, но цитарабинът е тератогенен при някои животни.

По време на тестовете са родени здрави бебета, които са били наблюдавани до навършване на 7-годишна възраст (повечето от тях са били без заболяване, но едно от децата е починало от гастроентерит 80 дни след раждането, а освен това и някои други са имали заболяване).

Теоретично, при системна употреба на лекарството през първия триместър, могат да се появят дефекти в дисталните зони на крайниците с тяхната деформация, а освен това може да възникне и деформация на ушите. Наред с това, приложението на цитарабин при бременни жени може да причини анемия, тромбоцито-, панцито- или левкопения, както и еозинофилия, хиперпирексия, сепсис, промени в стойностите на EBV, повишени стойности на IgM и смърт при новородени по време на неонаталната фаза.

Няма информация относно екскрецията на лекарството в кърмата. Ако е необходим Алексан, кърменето трябва да се преустанови за периода на лечението.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Противопоказания

Алексан не трябва да се използва при хора, които наскоро са използвали миелосупресори за лечение (освен в ситуации, когато прилагането на лекарството е необходимо за спасяване на живота).

Основни противопоказания:

• тромбоцитопения или левкопения, както и анемия с незлокачествена етиология (аплазия на костния мозък), с изключение на случаите, когато лекарствата се прилагат по строги показания;
• свръхчувствителност, свързана с цитарабин;
• инфекции в активна фаза и остър стадий.

Необходимо е повишено внимание при употребата на лекарството в следните ситуации:

• отслабена чернодробна или бъбречна функция (защото това увеличава вероятността от развитие на невротоксичност);
• висок брой бластни клетки или големи тумори (поради високата вероятност от хиперурикемия);
• наличието на язви (необходимо е постоянно да се следи развитието на заболяването, за да се открие своевременно развитието на кървене).

Живи ваксини не трябва да се прилагат на пациент, лекуван с Alexan. Шофирането също е забранено по време на лечението.

[ 12 ]

Странични ефекти Alexana

Тежестта на нежеланите реакции и токсичността, свързани с цитарабин, зависи от размера на дозата. Често пациентите изпитват потискане на хематопоетичната функция и нежелани реакции, свързани с стомашно-чревния тракт, когато се лекуват с лекарството.

Въвеждането на терапевтични дози може да провокира лунички, панкреатит, локални симптоми и епидермални обриви. По време на комплексно лечение са наблюдавани колит (с откриване на латентна кръв) и перитонит.

Освен това, можете да очаквате следните странични ефекти:

• инфекциозни или инвазивни инфекции: пневмония, сепсис или флегмон в областта на инжектиране, с различна локализация на увреждането, провокирани от активността на вируси, бактерии, сапрофити и паразити с гъбички (инфекциите са свързани с отслабване на имунната система по време на лечението и могат да имат както ниска интензивност, така и потенциално фатална опасност);
• кръвни нарушения: тромбоцитопения, гранулоцитопения, левкопения или ретикулоцитопения, както и анемия, кървене и мегалобластоза;
• нарушения на сърдечно-съдовата система: перикардит, аритмия, болка в гърдите и кардиомиопатия;
• Нарушения на ЦНС: неврит, замаяност или главоболие. Употребата на големи дози може да доведе до церебеларна и церебрална дисфункция, която включва объркване, полиневропатия, нистагъм и гърчове. Квадриплегия или параплегия, както и некротизираща левкоенцефалопатия, могат да се появят след интратекално приложение. Вероятността от невротоксичност е по-висока при интратекално приложение, както и при комбинация от невротоксични режими и големи дози цитарабин;
• проблеми със зрителната функция: хеморагичен конюнктивит (с парене и болка в областта на очите, фотофобия, влошаване на зрението и сълзене) и кератит. При интратекално приложение може да се наблюдава загуба на зрение. За предотвратяване на хеморагичен конюнктивит се използват локални кортикостероиди;
• респираторни нарушения: RDS (внезапен), пневмония, белодробен оток, диспнея, болки в гърлото и интерстициален пневмонит;
• Стомашно-чревни лезии: загуба на апетит, язви в устата или хранопровода, възпаление, засягащо лигавиците, стоматит, гадене, диария, язви в аноректалната област, повръщане, болка в долната част на корема и дисфагия. Наред с това могат да се появят некротизиращ колит, езофагит, перфорация в стомашно-чревния тракт, кистозна чревна пневматоза, перитонит и повръщане при приложение на лекарствена течност;
• нарушения на пикочните пътища: задържане на урина или нарушения, както и бъбречна недостатъчност;
• подкожен слой и епидермис: еритем, язви, булозен дерматит, уртикария, васкулит, парене и болка в областта на стъпалата и дланите, алопеция, хиперпигментация и екзокринен неутрофилен хидраденит;
• проблеми с хепатобилиарната система: чернодробна дисфункция, повишени чернодробни ензими и жълтеница;
• други симптоми: рабдомиолиза, хиперурикемия, артралгия, хипертермия, болка в гръдната кост или мускулите и тромбофлебит на мястото на инжектиране;
• алергични прояви: ангиоедем или анафилаксия.

Страничните ефекти на лекарството включват също намаляване на полиморфонуклеарните гранулоцити и тромбоцити. Ако те намалеят значително, лечението трябва да бъде преустановено или напълно прекратено.

При мъжете Алексан може да причини нелечимо безплодие, поради което криоконсервацията на сперматозоидите е необходима преди започване на лечението.

Развитие на цитарабинов синдром.

При такова разстройство се появяват болки, засягащи мускулите и костите, слабост, хипертермия, конюнктивит и макулопапулозни обриви. Развитието на синдрома може да се случи след 6-12 часа от момента на инжектиране. Често синдромът се елиминира с помощта на кортикостероиди (GCS). Ако състоянието се подобри, лечението продължава с комбинация от лекарството и GCS, а ако няма резултат, лекарството се спира напълно.

Специални прояви при прилагане на големи дози лекарства:

• увреждане на кръвта: развитие на панцитопения (също тежка);
• стомашно-чревни нарушения: чернодробен абсцес, чревна перфорация, некроза, придружена от чревна непроходимост, перитонит, чернодробно заболяване с хипербилирубинемия и тромбоза на чернодробните вени;
• зрителни нарушения: токсичен ефект върху роговицата;
• проблеми със сърдечно-съдовата функция: фатална кардиомиопатия;
• Системни признаци: нистагъм, атаксия, тремор, затруднена концентрация, дизартрия и кома.

Свръх доза

Предозирането на лекарството потиска активността на костния мозък, причинявайки обилно кървене, невротоксични лезии и потенциално фатални инфекции.

Интравенозното приложение на 12 инфузии (всяка по 60 минути) на интервали от 12 часа в единична доза от 4,5 g/m2 ^{причинява} нелечимо и фатално увреждане на ЦНС.

В случай на интоксикация е необходимо да се спре лечението и да се проведат поддържащи процедури (включително преливане на пълна кръв или тромбоцитна маса, и заедно с това, антибиотична терапия).

В случай на случайно предозиране по време на интратекално приложение, се извършва дренаж на цереброспиналната течност (CSF), придружен от обменно приложение на изотоничен NaCl.

Хемодиализата може да намали серумните нива на цитарабин, но няма информация относно ефикасността на диализата при отравяне с цитарабин.

Цитарабинът няма антидот.

[ 16 ]

Взаимодействия с други лекарства

Цитарабинът е способен да увеличи цитотоксичната и имуносупресивната активност на миелосупресорите и онколитичните лекарства, както и лъчетерапията в комбинирани процедури. Комплексният метод на лечение може да изисква промени в дозировката на лекарствата.

Лекарството значително отслабва ефективността на елемента 5-флуороцитозин. Тези лекарства не могат да се комбинират.

Алексан променя равновесните плазмени стойности на дигоксин, но не повлиява нивото му. Препоръчва се преминаване към дигитоксин по време на употребата на цитарабин.

In vitro тестове показват, че лекарството намалява ефекта на гентамицин при инфекции с Klebsiella pneumoniae. В случай на такива лезии и необходимост от цитарабин, трябва да се обмисли възможността за промяна на антибиотичната терапия.

Лекарството отслабва ефектите на флуцитозин.

Лекарството отслабва имунния отговор, което теоретично може да доведе до фатални инфекции в случай на ваксинация с живи ваксини. По време на употребата на цитарабин са разрешени само инактивирани ваксини, но трябва да се има предвид, че тяхната ефективност е отслабена.

Лекарството не трябва да се комбинира с други разтвори (с изключение на инфузионни вещества, които се предлагат като разтворители).

Физическа несъвместимост се наблюдава с лекарства като оксацилин, нафцилин, инсулин с 5-флуороурацил, хепарин, натриев метилпреднизолон сукцинат и метотрексат с бензилпеницилин.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Условия за съхранение

Алексан трябва да се съхранява при температура не по-висока от 25°C.

Срок на годност

Алексан може да се използва в рамките на 2 години от датата на производство на лекарството.

Ако се използва разтворител (5% глюкоза или изотоничен NaCl), стабилността на лекарството се запазва в продължение на 4 дни (при 2-8°C) или 24 часа (при 10-25°C).

Течността поддържа микробиологична чистота в продължение на 24 часа (температура 2-8°C) или 12 часа (температура 10-25°C).

Заявление за деца

Няма точна информация относно безопасността на приложението на лекарството в педиатрията. Има информация за появата на забавена възходяща парализа в прогресивна форма при деца с миелоцитна левкемия, на които са прилагани лекарствата в комбинация, което в крайна сметка е довело до смърт.

Аналози

Аналози на лекарството са лекарствата Цитарабин и Цитозар с Цитастадин.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]