Защо пациентите с рак на белия дроб, които не пушат, са с по-лоши резултати?

Изследователи от Университетския колеж в Лондон (UCL), Института „Франсис Крик“ и AstraZeneca са открили причината, поради която целенасочените лечения за недребноклетъчен рак на белия дроб не работят при някои пациенти, особено при тези, които никога не са пушили.

Проучване, публикувано в Nature Communications, показва, че раковите клетки на белия дроб с две специфични генетични мутации са по-склонни да удвоят геномния си товар, което им помага да преживеят лечението и да развият резистентност към него.

В Обединеното кралство ракът на белия дроб е третият най-често срещан вид рак и водеща причина за смърт от рак. Около 85% от пациентите с рак на белия дроб имат недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и това е най-често срещаният вид при пациенти, които никога не са пушили. Разглеждан отделно, ракът на белия дроб при „никога непушачи“ е петата най-честа причина за смърт от рак в световен мащаб.

Най-често срещаната генетична мутация, открита при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), е свързана с гена за рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), който позволява на раковите клетки да растат по-бързо. Тя се среща в около 10-15% от случаите на NSCLC в Обединеното кралство, особено при пациенти, които никога не са пушили.

Преживяемостта зависи от стадия на рака и само около една трета от пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) в стадий IV и EGFR мутация оцеляват в продължение на три години.

Лечения за рак на белия дроб, насочени към тази мутация, известни като EGFR инхибитори, съществуват от повече от 15 години. Въпреки това, докато раковите тумори на някои пациенти се свиват с EGFR инхибитори, други пациенти, особено тези с допълнителна мутация в гена p53 (който играе роля в потискането на туморите), не реагират на лечението и имат много по-лоши нива на преживяемост. Но учените и клиницистите не са успели да обяснят защо това е така.

За да намерят отговора, изследователите преанализирали данни от проучвания на най-новия EGFR инхибитор на AstraZeneca, осимертиниб. Те разгледали изходни сканирания и първите последващи сканирания, направени след няколко месеца лечение при пациенти с EGFR мутация или EGFR и p53 мутация.

Екипът сравни всеки тумор в сканиранията, много повече, отколкото бяха измерени в първоначалното проучване. Те откриха, че при пациенти само с EGFR мутации, всички тумори са се свили в отговор на лечението. Но при пациенти и с двете мутации, докато някои тумори са се свили, други са се увеличили, което е доказателство за бърза резистентност към лекарството. Този тип отговор, при който някои, но не всички области на рака се свиват в отговор на лекарствено лечение при един пациент, е известен като „смесен отговор“ и представлява предизвикателство за онколозите, които се грижат за пациенти с рак.

За да изследват защо някои тумори при тези пациенти са по-податливи на лекарствена резистентност, екипът след това изследва миши модел с мутации както в EGFR, така и в p53. Те открили, че в рамките на резистентните тумори при тези мишки много повече ракови клетки са удвоили геномния си товар, което им е дало допълнителни копия на всичките им хромозоми.

След това изследователите третирали белодробни ракови клетки в лаборатория, някои само с една EGFR мутация, а други и с двете мутации, с EGFR инхибитор. Те открили, че след пет седмици излагане на лекарството, значително по-висок процент клетки с двойната мутация и двойното геномно натоварване са се размножили в нови клетки, които са резистентни към лекарството.

Професор Чарлз Суонтън от Университетския колеж в Лондон и Института „Франсис Крик“ заяви: „Показахме защо наличието на p53 мутация е свързано с по-лоша преживяемост при пациенти с рак на белия дроб, който не е тютюнопушещ. Това е комбинация от мутации на EGFR и p53, позволяващи дублирането на генома. Това увеличава риска от развитие на лекарствено-резистентни клетки чрез хромозомна нестабилност.“

Пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб вече се тестват за мутации в EGFR и p53, но понастоящем няма стандартен тест за откриване на наличието на дублиране на целия геном. Изследователите вече търсят начини за разработване на диагностичен тест за клинична употреба.

Д-р Криспин Хайли от Университетския колеж в Лондон и консултант онколог в Университетските болници в Лондон заяви: „След като можем да идентифицираме пациенти с мутации в EGFR и p53, чиито тумори показват дубликации на целия геном, ще можем да лекуваме тези пациенти по-селективно. Това може да означава по-интензивно наблюдение, по-ранна лъчетерапия или аблация, насочена към резистентни тумори, или по-ранно използване на комбинации от EGFR инхибитори, като осимертиниб, с други лекарства, включително химиотерапия.“