Ресвератрол срещу Алцхаймер: Какво наистина показват клиничните изпитвания

Nutrients публикува преглед на клинични данни за ресвератрол , полифенол от грозде и червено вино, при болестта на Алцхаймер. Резултатите са предпазливо оптимистични: в малки рандомизирани проучвания, високи дози ресвератрол са променили някои маркери на заболяването и са подпомогнали ежедневната активност, но все още няма ясни доказателства за подобряване на паметта. Основната пречка е много ниската бионаличност на молекулата (тя бързо се разгражда и се екскретира), поради което клиниката е трябвало да дава грамове от веществото на ден. Учените предлагат решаване на този проблем с нови форми на доставяне (наночастици, „нос-мозък“ и др.).

Предистория

• Контекст на болестта на Алцхаймер: Дори с появата на анти-Aβ антитела, все още разполагаме с малко агенти, които могат значително да забавят влошаването на паметта и функцията в широко приета среда. Търсят се безопасни, многоцелеви добавки към стандартната терапия — кандидати, които едновременно потискат невровъзпалението, подобряват клирънса на Aβ и влияят на невроналния метаболизъм.
• Защо ресвератрол? Това е полифенол от грозде/червено вино с богата предклинична история: той активира SIRT1/AMPK, подобрява автофагията и обработката на протеини, измества Aβ баланса към утилизиране, намалява микроглиалното възпаление (NF-κB/STAT) и влияе върху фосфорилирането на Tau. Тоест, той засяга няколко патогенетични възела едновременно - рядко свойство за „малките молекули“.
• Основното пречка е фармакокинетиката. Ресвератролът се абсорбира слабо и бързо се конюгира (глюкурониди/сулфати), така че в клиниката е било необходимо да се използват високи дози (общо в грамове/ден), за да се получи следа в цереброспиналната течност и мозъка. Оттук и интересът към наноформи, кокристали, интраназално доставяне „от носа до мозъка“, промолекули и комбинации с подобрители на абсорбцията.
• Какво вече са показали клиничните проучвания. Малки рандомизирани контролирани проучвания (РКП) при пациенти с астма съобщават за:
  • промени в биомаркерите (напр. траектории на Aβ40 в плазмата/цереброто, матриксни металопротеинази, възпалителни маркери),
  • скромна подкрепа за дейности от ежедневието (ADL),
  • но без трайно подобрение в паметта по стандартни когнитивни скали.
    Профилът на безопасност е като цяло приемлив, но стомашно-чревните странични ефекти и загубата на тегло са често срещани при високи дози.
• Защо все още са необходими прегледи. Проучванията са различни по отношение на дози, продължителност, формулировки и крайни точки; мета-анализите често се разпадат поради хетерогенност. Систематизирането на клиничните данни ни помага да разберем къде сигналът е най-правдоподобен (дози, продължителност ≥6–12 месеца, ранни стадии, комбинация с подобрено доставяне) и накъде да продължим в дизайна на изпитването.
• Граници на приложимостта днес. Ресвератролът не е „хапче за деменция“: в момента е кандидат за допълнителна терапия с биомаркерни ефекти и ограничени клинични сигнали. Самолечението с хранителни добавки е рисковано поради нестандартизирани дози и чистота; всички добавки трябва да се обсъдят с лекар (лекарствени взаимодействия, съпътстващи заболявания).

Какво точно откриха?

• В мета-анализ на 5 клинични проучвания (n=271) при пациенти с болестта на Алцхаймер, ресвератролът е подобрил ADAS-ADL (Скала за активност от ежедневния живот) и е повишил нивата на Aβ40 в плазмата и цереброспиналната течност, ефект, който се интерпретира като възможна промяна в метаболизма на амилоида. MMSE (брутна когнитивна скала), Aβ42 и обемът на мозъка, измерени чрез ЯМР, обаче не са се променили значително; профилът на безопасност не се е различавал от плацебо.
• В забележително рандомизирано контролирано проучване фаза 2 (Джорджтаун, 119 души, 52 седмици; до 2 g/ден), лекарството е проникнало в ЦНС, променило е траекторията на Aβ40 (намаляло е повече при плацебо, отколкото при ресвератрол) и е било съпроводено с по-голямо намаляване на обема на мозъка - интерпретирано от авторите като възможно премахване на невровъзпалителния оток, а не като „свиване“ на неврони. Чести нежелани реакции са гадене, диария и загуба на тегло. Не е показано ясно подобрение на паметта.
• Post-hoc анализът на същия проект показа намаление на MMP-9 в цереброспиналната течност и промени в имунните маркери, което е в съответствие с противовъзпалителния ефект на ресвератрола и активирането на SIRT1. Клинично има сигнал за по-малък спад в ежедневната функция и MMSE (статистическата мощност е ограничена).

Как „работи“ според съвременните данни

Ресвератролът е молекула с множество прицелни ефекти. В човешки модели и биоматериали той:

• Потиска възпалението на микроглията (TLR4/NF-κB/STAT),
• Променя амилоидния баланс: не толкова „намалява“ производството му, колкото подобрява вътреклетъчното усвояване и автофагията (включително чрез връзката TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Засяга тау (чрез PP2A/GSK-3β),
• Засяга PI3K/Akt, Wnt, SIRT1 пътищата, подпомагайки невроналното оцеляване и неврогенезата. Но - важна забележка - тези механизми са по-видими in vitro и при животни, отколкото при големи клинични ефекти при хора.

Основният проблем е да се „хвърли“ молекулата към мозъка

Ресвератролът се абсорбира слабо и се метаболизира бързо, така че проучванията е трябвало да използват грамови дози (например 1 грам два пъти дневно е приблизително „еквивалентен“ на… хиляди бутилки вино, разбира се, чисто теоретично изчисление). Прегледът обсъжда начини за заобикаляне на този проблем: наноформулации, циклодекстрини, интраназално доставяне „от носа до мозъка“, хибриди с други молекули. Това би могло да намали дозите и да увеличи шанса за клинична полза.

Какво означава това за пациента и семейството му?

• Това не е „хапче за деменция“. Към днешна дата, ресвератролът показва промени в биомаркерите и умерени функционални ефекти в малки проби, без последователно подобрение на паметта. Необходими са големи, добре проектирани проучвания със съвременни методи за доставяне.
• Безопасността е като цяло приемлива, но високите дози причиняват стомашно-чревни странични ефекти и загуба на тегло. Самолечението с добавки „от интернет“ е лоша идея: съставът и дозировката на хранителните добавки не са стандартизирани. Обсъдете всички добавки с Вашия лекар.
• Логично място на приложение, ако бъде потвърдено, е като допълнение към основната терапия в ранните етапи, фокусирайки се върху биомаркери (цереброспинална течност/плазмен Aβ, възпаление) и поносимост. Успоредно с това се провеждат опити за „ъпгрейд“ на самия ресвератрол — от производни до комбинации (ресвератрол + куркумин + кверцетин и др.).

Защо историята не е за „изпийте си чаша червено“

Дозите, използвани в клиничните изпитвания, са с порядъци по-високи от тези, които могат да се получат от храна/вино. В популярно обяснение, изследователите отбелязват, че дневната доза в рандомизираното контролирано проучване е сравнима със съдържанието на около 1000 бутилки червено вино - метафора, която подчертава разликата между „диетична“ и „лекарствена доза“. Не се опитвайте да се поглезите с вино - то е вредно и безполезно за мозъка.

Какво следва?

На дневен ред са рандомизирани проучвания с подобрено доставяне (интраназални форми, наносистеми), внимателна стратификация на пациентите и солидни клинични крайни точки (не само маркери). Освен това, работа върху производни на ресвератрол, които използват неговите полезни „многоцелеви“ свойства, но избягват фармакокинетичните „клопки“.

Източник: Преглед на ресвератрола като терапевтично средство при болестта на Алцхаймер: Доказателства от клинични изследвания ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557