„Постенето не е еднакво за всички“: как 48-часовото гладуване преструктурира имунната система по различен начин при слаби и затлъстели хора

Може ли кратко гладуване да „превключи“ имунната система в по-малко възпалителен режим? Изследователи от UBC Okanagan, UCSF и Станфорд проведоха контролиран експеримент: 32 възрастни (16 със затлъстяване и 16 без затлъстяване, поравно разпределени между мъже и жени) преминаха през 48-часово гладуване с многократни измервания на метаболизма, кетони и Т-клетъчната функция. Резултатът: хората със затлъстяване имат по-слаб спусък за кетоза, по-лошо превръщане на Т-клетките в мазнини като гориво и по-малка промяна в баланса на противовъзпалителните към провъзпалителните сигнали – тоест имунометаболитното „нулиране“ е притъпено.

Предистория на изследването

Постенето и периодичното гладуване се превърнаха в популярна стратегия през последните години за „нулиране“ на метаболизма и намаляване на възпалението. Този подход има биологичен аспект: когато енергията е недостатъчна, тялото преминава от глюкоза към мастни киселини и кетони (предимно β-хидроксибутират, BHB). Кетоните са не само гориво за мозъка и мускулите, но и сигнални молекули: те могат да потискат възпалителните каскади (напр. чрез NLRP3) и да променят епигенетичните маркери в имунните клетки (β-хидроксибутилиране на лизини, Kbhb). На клинично ниво това е свързано с „успокояване“ на ниско ниво на възпаление и подобряване на инсулиновата чувствителност.

Реакцията на гладуването обаче варира от човек на човек. Затлъстяването се характеризира с метаболитна негъвкавост: труден преход от въглехидрати към мазнини при условия на калориен дефицит. Такъв „твърд“ метаболизъм засяга не само черния дроб и мускулите, но и имунните клетки. Т-лимфоцитите, за да променят функцията си (от провъзпалителна към регулаторна) или да издържат на стресови условия, трябва да превключат енергийните пътища - да увеличат окислението на мастните киселини, да адаптират митохондриите. Ако това превключване е „стегнато“, противовъзпалителният отговор на гладуването може да е по-слаб.

Съществува и имунологичен контекст. Затлъстяването често е съпроводено с изместване към провъзпалителни фенотипове (напр. Th17/Tc17 и цитокини като IL-17) и повишаване на хемокините (MCP-1), които привличат моноцити към тъканите. Теоретично, кетозата и свързаните с нея сигнали би трябвало да „понижат“ този фон. Но ако нивото на BHB по време на гладуване се повиши умерено и неговите производни (включително Kbhb) се образуват по-зле, тогава „спирачният“ сигнал върху имунитета ще бъде по-тих - оттук и хипотезата, че краткосрочното гладуване при хора със затлъстяване ще осигури по-скромна имунометаболитична полза.

И накрая, едно методологично предизвикателство: повечето данни са от смесени популации, кратки наблюдения и сурогатни маркери, което затруднява разбирането какво точно се променя - системен метаболизъм, митохондрии на Т-клетките, цитокинови профили - и как това варира в зависимост от фенотипа (нормално тегло спрямо затлъстяване, пол, възраст). Необходими са контролирани механистични протоколи с фиксирана продължителност на гладуване, повтарящи се измервания на кетони, респирометрия на имунните клетки и цитокинови панели, за да се разграничат общите ефекти на гладуването от специфичните за фенотипа разлики и да се определи кой и как този подход всъщност е от полза.

Какво точно беше проверено?

• Дизайн: 48 часа без калории; посещения и кръвни проби в началото, 24 и 48 часа.
• Системни маркери: дихателен коефициент (RER), свободни мастни киселини, β-хидроксибутират (BHB), BHB-аминокиселинни конюгати, глюкоза, инсулин, лептин.
• Клетъчно ниво:
  • Митохондриално дишане на Т-клетките (включително делът на „мазнините“ оксфос);
  • Т-клетъчни подтипове (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Експресия на CD4/CD8, секреция на IFN-γ и IL-17;
  • Плазмени цитокини (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Ключови констатации

• Кетозата е притъпена при затлъстяване. Увеличението на BHB, неговите аминокиселинни конюгати и лизин β-хидроксибутилирането (Kbhb) е по-слабо в групата със затлъстяване, въпреки подобно изместване към окисление на мазнините на телесно ниво.
• Не всеки преминава към мазнини като Т-клетки. При слаби индивиди, Т-клетките увеличават дела си в дишането, свързано с окисляването на мазнините, но не и при затлъстели индивиди.
• Възпалителният профил е по-стабилен. В кръвта на хора със затлъстяване има повече Th17 и по-висока секреция на IL-17 (особено цитотоксичен Tc17), а промяната в анти- към провъзпалителни цитокини по време на гладуване е по-малка.
• Числа, които трябва да запомните:
  • MCP-1 намалява при всички субекти (≈-27% при слаби субекти и ≈-22% при затлъстели субекти), но остава по-висок при затлъстели субекти.
  • GDF-15 +38% след гладуване при слаби индивиди, без промяна при затлъстели индивиди.
  • IL-8 ↑ със 7% при слаби и ↓ с 13% при затлъстели.

Какво означава това

Постенето обикновено превключва тялото към мазнини и кетони, като едновременно с това „успокоява“ имунната система. Но при затлъстяване това дуо не работи толкова добре: кетоните се повишават по-малко и Т-клетките не превключват в режим „мазнини“ в същата степен, което обикновено е свързано с намалено възпаление. Така че краткото гладуване не е универсален превключвател на възпалението: отговорът зависи от основния фенотип.

Малко механика - защо са тук кетоните?

• BHB е не само „гориво“, но и сигнална молекула: тя може да потиска възпалителните каскади (например NLRP3) и да пренастройва епигенетиката чрез модификации като Kbhb.
• Ако растежът на BHB и неговите производни е по-слаб, тогава „сигналът за обезоръжаване“ на имунната система идва по-тихо – логично обяснение за по-устойчив възпалителен профил при затлъстяване на фона на гладуване.

Където „плюсовете“ на публикацията все още са видими

• По-малко MCP-1 - във всички групи, т.е. хемотаксисът на моноцитите е намален.
• Системното преминаване към мастни горива (според RER) се случва и за всички.
• За някои цитокини (напр. GDF-15), слабите индивиди показват изразен отговор, което може да е маркер за адаптация към енергиен стрес.

Практически заключения

• Постенето е един и същ инструмент за всички типове тяло: при затлъстяване имунометаболитният ефект може да е по-скромен.
• Комбинирайте разумно: Упражненията, сънят, калорийният дефицит и качеството на диетата са фактори, които подобряват метаболитната гъвкавост и вероятно засилват имунния отговор на гладуването.
• Медицинският контекст е важен: 48-часовото гладуване е изследователски протокол; всякакви дългосрочни ограничения трябва да се обсъждат само с лекар, особено ако имате диабет, коронарна болест на сърцето или приемате лекарства. (Регистрирано проучване: NCT05886738.)

Как е проведено проучването

• Участници: 32 души (16 във всяка група с нормален ИТМ и затлъстяване; 8/8).
• Протокол: стандартна закуска → измервания → 24-часово гладуване → измервания → 48-часово гладуване → измервания.
• Методи: индиректна калориметрия; BHB-конюгирана масспектрометрия; Kbhb имуноблот (PBMC); Т-клетъчна респирометрия с висока резолюция; подтипна флоуцитометрия; цитокинов мултиплексен панел.

Ограничения

• Размерът на извадката и 48-часовият формат са механистична работа, а не клинични резултати.
• Групата със затлъстяване е била средно по-възрастна; авторите са взели това предвид статистически, но е възможно остатъчно объркване.
• Необходими са изследвания за това как да се променят протоколите (продължителност, хранене между епизодите, упражнения), за да се изравни отговорът при хора със затлъстяване.

Коментар на авторите

Изследователите подчертават, че 48-часовото гладуване в тяхната работа е механистичен стрес тест, а не протокол за лечение. Целта е била да се разбере колко бързо и до каква степен имунните клетки преминават в режим „мазнини-кетони“ и защо този отговор е приглушен при хора със затлъстяване. Заключението на авторите е ясно: гладуването не е универсален превключвател на възпалението; първоначалният фенотип (затлъстяване/нормално) силно определя амплитудата на имунометаболитната промяна.

По-конкретно, екипът отбелязва, че участниците със затлъстяване показват по-слабо увеличение на β-хидроксибутират и неговите производни, по-лошо увеличение на окислението на мастни киселини от страна на Т-клетките и по-слабо изразени промени в цитокиновите профили. Това е в съответствие с концепцията за метаболитна негъвкавост и предполага защо подобни режими на гладуване водят до различни клинични ефекти при различните хора.

Какво означава това на практика - според авторите:

• Персонализация, а не „универсален размер“: Протоколите за гладуване може да се нуждаят от адаптация към фенотипа (затлъстяване, възраст, пол) и от комбиниране с фактори, които повишават метаболитната гъвкавост (сън, упражнения, качество на диетата).
• Биомаркерите са по-важни от теорията: има смисъл обективно да се наблюдават кетоните, динамиката на възпалителните маркери и функционалните показатели на Т-клетките, вместо да се разчита на усещането, че „гладуването е започнало“.
• Без медицински романтизъм: дългосрочното гладуване не е панацея и не е заместител на терапията; при някои хора очакваната противовъзпалителна промяна може да е умерена.

Указанията, които авторите наричат следващите стъпки, са:

• Проверете каква продължителност/честота на ограниченията и какви комбинации (например, упражнения преди или по време на гладуване) засилват кетозата и „пренастройват“ имунния метаболизъм, по-специално при затлъстяване.
• Да се оцени ролята на епигенетичните маркери (β-хидроксибутилиране) като „памет“ за енергиен стрес и връзката му с устойчиво намаляване на възпалението.
• Разширете дизайна към по-големи и по-разнообразни извадки, включително хора със съпътстващи заболявания, за да разберете за кого и при какви условия гладуването предоставя практически, значими ползи.

Заключение

Постенето задейства метаболитен „режим на мазнини-кетони“ при повечето хора и може да намали възпалението. Но при затлъстяване този отговор е приглушен: по-малко кетони и техните сигнални производни, по-малко гъвкав митохондриален Т-клетъчен отговор и по-постоянен възпалителен профил. Това означава, че стратегията „постене за лечение на възпаление“ изисква персонализация, като се вземе предвид основният имунометаболитизъм и евентуално подкрепа от упражнения, сън и диета.

Източник: Neudorf H. et al. Променен имунометаболичен отговор на гладуване при хора, живеещи със затлъстяване. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872