Усилването на митохондриите обръща натрупването на протеини при стареене и болестта на Алцхаймер

Отдавна е известно, че отличителен белег на болестта на Алцхаймер и повечето други невродегенеративни заболявания е образуването на неразтворими протеинови агрегати в мозъка. Дори по време на нормално стареене без заболяване, неразтворимите протеини се натрупват.

Досегашните подходи за лечение на болестта на Алцхаймер не са разглеждали приноса на неразтворимостта на протеините като общо явление, а са се фокусирали върху един или два неразтворими протеина. Наскоро изследователи от Института Бък завършиха систематично проучване върху червеи, което рисува сложна картина на връзките между неразтворимите протеини при невродегенеративни заболявания и стареенето. Освен това, работата показа интервенция, която може да обърне токсичните ефекти на агрегатите чрез подобряване на здравето на митохондриите.

„Нашите открития показват, че насочването към неразтворими протеини може да осигури стратегия за предотвратяване и лечение на различни заболявания, свързани с възрастта“, каза д-р Едуард Андертън, постдокторант в лабораторията на Гордън Литгоу и един от първите автори на изследването, публикувано в списание GeroScience.

„Нашето проучване показва как поддържането на здрави митохондрии може да се бори с агрегацията на протеини, свързана както със стареенето, така и с болестта на Алцхаймер“, каза д-р Маниш Чамоли, постдокторант в лабораторията на Гордън Литгоу и Джули Андерсен и един от първите автори на изследването. „Чрез подобряване на здравето на митохондриите можем потенциално да забавим или обърнем тези вредни ефекти, предлагайки нови начини за лечение както на стареенето, така и на свързаните с възрастта заболявания.“

Резултатите подкрепят геронтологичната хипотеза

Силната връзка между неразтворимите протеини, които допринасят за нормалното стареене, и болестите, също подкрепя по-широка картина за това как протичат стареенето и свързаните с него заболявания.

„Бихме казали, че тази работа наистина подкрепя геронтологичната хипотеза, че има общ път както към болестта на Алцхаймер, така и към самото стареене. Стареенето причинява болести, но факторите, които водят до болести, се появяват много рано“, каза д-р Гордън Литгоу, професор Бък, вицепрезидент по академичните въпроси и старши автор на изследването.

Фактът, че екипът е открил неразтворим протеом в основата си, обогатен с множество протеини, които не са били разглеждани преди, създава нови цели за изследвания, каза Литгоу. „В известен смисъл това повдига въпроса дали трябва да разглеждаме как изглежда болестта на Алцхаймер при много млади хора“, каза той.

Отвъд амилоида и тау

Повечето изследвания на Алцхаймер досега са фокусирани върху натрупването на два протеина: амилоид бета и тау. Но тези неразтворими агрегати всъщност съдържат хиляди други протеини, каза Андертън, и тяхната роля в болестта на Алцхаймер е била неизвестна. Освен това, неговата лаборатория и други са наблюдавали, че неразтворимите протеини се натрупват и по време на нормалния процес на стареене без заболяване. Тези неразтворими протеини от по-възрастни животни, когато се смесят с амилоид бета в епруветка, ускоряват агрегацията на амилоид.

Екипът се запита каква е връзката между натрупването на агрегати, причинени от болестта на Алцхаймер, и стареенето без болестта. Фокусирайки се върху бета амилоид, те използваха щам на микроскопичния червей Caenorhabditis elegans, отдавна използван в изследванията на стареенето, който е бил генетично модифициран, за да произвежда човешки амилоиден протеин.

Андертън каза, че екипът подозира, че амилоид бета може да причини известна степен на неразтворимост в други протеини. „Открихме, че амилоид бета причинява масивна неразтворимост, дори при много млади животни“, каза Андертън. Те открили, че има подгрупа протеини, които изглеждат много уязвими към неразтворимост, или поради добавянето на амилоид бета, или по време на нормалния процес на стареене. Те нарекли тази уязвима подгрупа „основен неразтворим протеом“.

Екипът също така демонстрира, че ядрото на неразтворимия протеом е изпълнено с протеини, които вече са свързани с различни невродегенеративни заболявания освен болестта на Алцхаймер, включително болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтън и прионовите заболявания.

„Нашето проучване показва, че амилоидът може да действа като двигател на това нормално, свързано с възрастта, натрупване“, каза Андертън. „Сега имаме ясни доказателства, мисля, че за първи път, че както амилоидът, така и стареенето влияят на едни и същи протеини по подобен начин. Много е възможно това да е порочен кръг, при който стареенето причинява неразтворимост, а амилоид бета също причинява неразтворимост, и те просто се подсилват взаимно.“

Амилоидният протеин е силно токсичен за червеите и екипът искал да намери начин да обърне тази токсичност. „Тъй като стотици митохондриални протеини стават неразтворими както по време на стареене, така и след експресията на амилоид бета, си помислихме, че ако можем да подобрим качеството на митохондриалните протеини със съединение, тогава може би ще можем да обърнем някои от негативните ефекти на амилоид бета“, каза Андертън. Точно това открили те, използвайки уролитин А, естествен метаболит, произвеждан в червата, когато ядем малини, орехи и нарове, за който е известно, че подобрява митохондриалната функция: Той значително забавя токсичните ефекти на амилоид бета.

„Това, което стана ясно от нашите данни, беше значението на митохондриите“, каза Андертън. Един от изводите, според авторите, е, че здравето на митохондриите е от решаващо значение за цялостното здраве. „Митохондриите имат силна връзка със стареенето. Те имат силна връзка с бета амилоид“, каза той. „Мисля, че нашето е едно от малкото проучвания, които показват, че неразтворимостта и агрегацията на тези протеини може да са връзка между двата процеса.“

„Тъй като митохондриите са толкова важни за всичко това, един от начините да се прекъсне цикълът на упадък е да се заменят увредените митохондрии с нови“, каза Литгоу. „И как да направите това? Спортувайте и се храните здравословно.“