Панкреас ↔ хипокампус: открито е „махало“ на дневно-нощното настроение

Изследователи са описали нова обратна връзка между панкреаса и хипокампуса, която регулира циркадните вариации в поведението, свързани с депресия и мания. При хора с биполярно разстройство, iPSC-панкреатичните островчета показват дефект в инсулиновата секреция, свързан с повишена експресия на RORβ гена. А изкуственото повишаване на RORβ в миши β клетки индуцира „депресивни“ реакции през деня и „маниаподобни“ реакции през нощта, чрез промени в инсулина и хипокампалната невронна активност. Авторите предлагат модел „панкреас↔хипокампус“, при който метаболизмът и циркадният часовник работят заедно, за да повлияят на поведението. Изследването е публикувано в списание Nature Neuroscience.

Предистория

При биполярно разстройство (БР) метаболитните нарушения са много чести - инсулинова резистентност, диабет, колебания в апетита и телесното тегло. Същевременно БР се характеризира с ежедневни колебания в съня, енергията и настроението. Връзката е забележима, но отдавна липсва механизъм, който директно да свързва метаболизма и мозъка „на часовник“.

• Инсулинът влияе на мозъка. Инсулиновите рецептори се намират в хипокампуса; хормонът може да промени невронната възбудимост и синаптичната пластичност. Въпреки това, остава неясно дали ритъмът на секреция на инсулин от самия панкреас може да „помпа“ настроението по време на циркаден цикъл.
• Хипокампусът не е само свързан с паметта. В допълнение към паметта, той участва в регулирането на емоциите и стреса. Дисбалансите в мрежовата му активност са свързани с депресивни и маниакални състояния, но източникът на периферния „метаболитен тласък“ за тези промени не е очевиден.
• Часовникът и транскрипционният фактор RORβ. Циркадните гени координират ритмите в тъканите. RORβ е „часовников“ транскрипционен фактор; неговата роля в панкреатичните β-клетки и евентуалното му влияние върху поведението чрез инсулин са до голяма степен неизвестни.
• Основна празнина. Не е показана:
  1. че дефект в β-клетките (и не само в мозъка) може да причини промени в емоционалното поведение през деня и нощта;
  2. че съществува обратна връзка между панкреаса и хипокампуса (панкреас → инсулин → хипокампус → отговор → последваща секреция на инсулин).

Идеята на произведението

• Да се провери дали част от пациентите с биполярно разстройство имат клетъчни доказателства за нарушена инсулинова секреция (върху iPSC островчета).
• Да се моделира при мишки селективно усилване на RORβ в β клетки, за да се види дали това би предизвикало предвидими дневни промени в инсулина, би променило възбудимостта на хипокампуса и би довело до депресивни/маниакални поведенчески фенотипове.
• Да се тества идеята за двупосочна верига „панкреас ↔ хипокампус“, която би могла да обясни дневните промени в настроението при биполярно разстройство.

С други думи, авторите запълват разликата между клиничните наблюдения (метаболитни съпътстващи заболявания и циркадни нарушения при биполярно разстройство) и специфичен механизъм, чрез който инсулиновите ритми от панкреаса са способни да преструктурират хипокампалната активност и, като следствие, поведението.

Какво точно направиха?

• В клетъчни модели (iPSC островчета) от пациенти с биполярно разстройство е установен инсулинов дефицит и неговата връзка с повишен RORβ.
• При мишки, локално повишаване на RORβ в β клетките през деня намалява освобождаването на инсулин → хипокампална хиперактивност и депресивно-подобно поведение; тази промяна има забавен ефект през нощта - инсулинът се повишава, хипокампалните неврони се „успокояват“, появяват се маниакални реакции.
• Резултатът е двупосочен цикъл: панкреасът настройва хипокампуса чрез инсулин, а състоянието на хипокампуса променя последващата секреция на инсулин, задавайки инверсия на поведението ден-нощ.

Защо това е важно?

Връзката между психиатрията и метаболизма е отдавна забелязана: инсулиновата резистентност и диабетът са по-чести при биполярно разстройство, а нарушенията на циркадния ритъм са едно от „лицата“ на заболяването. Новата работа предполага механистична връзка – хормонът инсулин и часовникът, който синхронизира периферията и мозъка. Това помага да се обясни защо някои пациенти изпитват „вълни“ на настроението в зависимост от времето на деня.

Как това се вписва в познатата биология?

• Инсулин и памет. Инсулиновите рецептори се намират в хипокампуса; инсулиновата сигнализация участва в пластичността и кодирането на паметта. Метаболитните нарушения засягат хипокампалните вериги и когнитивните функции.
• Циркадни фактори и настроение. Редица „часовникови“ транскрипционни фактори вече са свързани с дневните колебания в афекта; фактът, че веригата включва и периферен хормон, допълва цялостната картина.
• Паралелни открития: Свързани модели са манипулирали инсулиновата секреция (напр. чрез Syt7) и са открили подобни колебания в емоционалното поведение между деня и нощта – косвено потвърждение за „метаболитния лост“ на настроението.

Какво не означава

• Това е предклинично: клетъчни модели и мишки. Твърде рано е да се говори за „лечение на биполярно разстройство с инсулин“ или „RORβ инхибитори/агонисти“ при хора. Необходимо е потвърждение при пациентите: подгрупите с биполярно разстройство имат ли стабилни нарушения на инсулиновия ритъм, които корелират с хипокампалната активност и ежедневните промени в настроението?

Възможни практически последици (ако хипотезата издържи проверка)

• Време на терапията. Вземете предвид времето от деня, когато предписвате лекарства и поведенчески интервенции; коригирайте съня, светлината и храненето като част от лечението.
• Метаболитен скрининг при биполярно разстройство: инсулиновата резистентност и нарушените ритми на хранене/сън са потенциални цели за стабилизиране на афекта.

Заключение

Статията в Nature Neuroscience предлага смела идея: инсулинът от панкреаса и невроните в хипокампуса образуват обратна връзка, която променя настроението на всеки час. Ако веригата бъде потвърдена при хора, това би могло да обясни някои от метаболитните съпътстващи заболявания при биполярно разстройство и да предложи нови области на приложение, от времето за терапия до целите в оста метаболизъм↔мозък.