Манията и депресията „белязват“ мозъка по различен начин: Двугодишно проследяване с ЯМР при биполярно разстройство

Повтарящите се епизоди на биполярно разстройство оставят различни следи в мозъчната структура - и това е видимо само след две години. Немски изследователи от консорциума FOR2107 са проследили 124 участници (62 пациенти с биполярно разстройство и 62 здрави контроли) и са показали, че по време на повтарящи се депресивни епизоди обемът на сивото вещество се увеличава в дясната външна част на малкия мозък, докато при пациенти без рецидиви през същия период той по-скоро намалява. Колкото по-дълго е прекарал пациентът в мания в миналото, толкова по-изразено е намаляването на обема по време на последващата ремисия. Авторите интерпретират това като динамика на „възпаление → възстановяване/производство на глия → след това прекомерно подрязване на синапсите“ - и по този начин съгласуват различните резултати от предишни изследвания. Изследването е публикувано в Neuropsychopharmacology.

Предистория

Биполярното разстройство (БР) е циклично заболяване с повтарящи се епизоди на мания/хипомания и депресия. През последните две десетилетия невроизобразяващите методи многократно показват, че заболяването е свързано със структурни и функционални промени в мрежите за емоционална регулация (префронтален кортекс, цингулативен кортекс, амигдала, таламус). Картината за сивото вещество обаче остава противоречива: в някои изследвания се установява намаляване на обема, в други - увеличение или „нулеви“ разлики. За това има както методологични, така и биологични причини.

Първо, повечето ранни проучвания са били с напречно сечение: единично изображение в „случайна“ точка от траекторията. Но мозъкът при биполярно разстройство е динамичен: епизодите и ремисиите са съпроводени от вълнообразни промени, от възпалително подуване и глиална активация до последващо синаптично подрязване и пренастройване. Второ, резултатите „размиват“ хетерогенността: различни фази (мания срещу депресия), продължителност на заболяването, тежест на епизодите, съпътстващи заболявания, фармакотерапия и дори разлики в скенера/протокола. Така че един и същ регион в две различни проби може да изглежда „по-голям“ или „по-малък“, в зависимост от това кога и при кого измерваме.

Трети важен фактор е невровъзпалението. Ниските нива на възпалителни маркери (напр. hsCRP) и микроглиалната активност са свързани с фазите и тежестта на биполярното разстройство при някои пациенти. Това предполага модел на невропрогресия: всеки епизод оставя кумулативна следа (възпаление → глиален отговор → ремоделиране на мрежата) и честотата/полярността на епизодите може да обясни различните структурни находки.

На фона на интереса към кортикално-лимбичните вериги, малкият мозък постепенно се завръща. Той участва не само в двигателните умения, но и в когнитивно-афективната регулация (церебеларно-префронтални бримки). В изследванията на настроението, промените в малкия мозък са описани фрагментарно, без да се отчита фазата и историята на епизодите, поради което тяхната роля остава подценена.

Оттук и логиката на настоящите лонгитудинални изследвания: да се премине от „срез и срез“ към траектории с повторни ЯМР в продължение на 1-3 години; внимателно да се разделят пациентите по наличие на рецидиви и тяхната полярност между посещенията; да се вземе предвид историческата „тежест“ (колко време в миналото е било прекарано в мания/депресия); да се добавят възпалителни маркери и да се хармонизират данните между центровете. Този дизайн ни позволява да видим как точно епизодите „маркират“ мозъка във времето и защо манията и депресията могат да оставят различни структурни отпечатъци.

Какво направиха те?

• Набрахме 124 души на възраст 20-62 години (1:1 - пациенти с биполярно разстройство и здрави контроли), използвахме две 3-телескопни ЯМР посещения с интервал от ~2,2 години; използвахме вокселно-базирана морфометрия (SPM12/CAT12) и хармонизиране на данни от ComBat.
• Пациентите с биполярно разстройство бяха разделени на групи с рецидив (поне един епизод, маниакален или депресивен, наблюдаван в рамките на двегодишен интервал) и без рецидив и бяха сравнени с контролната група.
• Освен това, свързахме динамиката на сивото вещество с клиничната история на епизодите преди изходната точка, както и с изходното ниво на hsCRP като маркер за нискостепенно възпаление. Контролирахме за лекарства, съпътстващи заболявания, хоспитализации, промени в скалите на симптомите и функционирането.

Основният сигнал е локализиран в дясната външна част на малкия мозък. Авторите предлагат траекторията да се разглежда като U-образна: по време на/скоро след депресия - увеличение на сивото вещество (възможна глиална реакция и оток на фона на възпаление), в стабилна ремисия - намаление (вероятно подрязване на синапсите и „преструктуриране“ на мрежата), а минали манийни епизоди „задават“ по-стръмен спад.

Ключови констатации в цифри и факти

• Депресивни рецидиви ↔ Увеличение на GMV: повече депресивни епизоди на интервал - повече увеличение на сивото вещество в десния външен малък мозък.
• Няма рецидиви ↔ спад на GMV: при пациенти, които са били без епизоди в продължение на две години, обемът в тази област е намалял повече, ако са преживели мания за по-дълъг период преди включването (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Възпалителен отпечатък: По-високият hsCRP в изходно положение предсказва по-голямо повишаване на GMV в малкия мозък при пациенти с BD (β = 0,35; p = 0,043), което е в съответствие с хипотезата за роля на невровъзпалението.
• Не е артефакт от лечението и тежестта: асоциациите не са обяснени с хоспитализации, лекарства/медикаментозно бреме, динамика на симптомите (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, фамилен риск и психиатрични съпътстващи заболявания.
• Причината е по-скоро в епизодите, отколкото в „анатомията на старта“: нямаше разлики в напречното сечение на GMV между групите в началото и края – важна е траекторията между T1 и T2.

Защо това е важно? Литературата за биполярното разстройство показва увеличение, намаляване и „нулеви“ находки в сивото вещество, в зависимост от фазата на ЯМР сканирането. Настоящата работа показва, че полярността (мания срещу депресия), времето от последния епизод и възпалителният фон определят различни посоки на структурни промени. Това подсилва концепцията за невропрогресия при биполярно разстройство: епизодите оставят кумулативни, но потенциално обратими отпечатъци, особено в малкия мозък, център, който участва не само в двигателната функция, но и в регулацията на емоциите/когнитивните функции.

Какво може да промени това на практика?

• Мониторинг по траекторията, а не на „срез“: при пациенти с чести депресивни рецидиви и/или висок hsCRP е логично да се следи динамиката, а не само еднократните ЯМР показатели.
• Стратегията против рецидив е приоритет: предотвратяването както на депресивни, така и на маниакални епизоди може да ограничи неблагоприятното „люлеене“ на сивото вещество. (Това е клинична логика, която изисква директно тестване.)
• Възпалителен тракер: hsCRP може да се превърне в прост стратификационен маркер за риск от „структурна реактивност“ - кандидат за персонализирано наблюдение.

Как това се вписва в биологията на разстройството?

• По време на депресия е вероятно да се активира глията и да се увеличи обемът чрез „оток“ (разходи за енергия и имунна система за поддържане на мрежата).
• В ремисия, „преструктурирането“ и засиленото синаптично „подрязване“ водят до намаляване на обема, особено ако е имало анамнеза за дългосрочна мания.
• Този U-образен модел помага да се обясни защо предишни изследвания са дали противоречиви резултати: всичко зависи от това кога по кривата е направено изображението.

Ограничения

• Размерът на извадката е умерен (n=124), два центъра; ефектът е локален (десен външен малък мозък), генерализацията за други региони и популации изисква потвърждение.
• Това са асоциации, а не причинно-следствени доказателства; въпреки че лечението и тежестта на ефектите са внимателно контролирани, основните фактори не могат да бъдат напълно изключени.
• Функционалните последици от промените в малкия мозък (как те влияят на симптомите/поведението) не са били проучени - задача за бъдещи вълни на наблюдение.

Къде да отида след това

• Свържете анатомията с функцията: добавете когнитивни и афективни тестове/невроизобразяващи парадигми, които оценяват церебеларно-префронталните вериги.
• По-дълги серии от ЯМР: три или повече времеви точки за по-детайлно улавяне на „гърбицата“ и „долината“ на U-траекторията.
• Възпалителна биология: разширяване на панела от маркери (цитокини, кръвни транскриптоми), сравнение с динамиката на обема и честотата на рецидивите.

Заключение

При биполярно разстройство мозъкът „диша“ структурно различно след депресия и мания: депресиите са свързани с временно увеличение на сивото вещество в малкия мозък (вероятно поради възпалителна реакция), а дългосрочната предишна мания е свързана с намаляването му по време на ремисия; ключът към интерпретацията е да се погледне траекторията, а не единичен моментен кадър.

Източник: Thomas-Odenthal F. et al. Различно въздействие на рецидивирането на маниакален спрямо депресивен епизод върху надлъжните промени в обема на сивото вещество при биполярно разстройство. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x