Митохондриалните мутации в яйцата не се натрупват с възрастта

Отдавна е известно, че броят на мутациите в митохондриалната ДНК (мтДНК) в човешките тъкани се увеличава с възрастта. Но какво се случва в ооцитите, ключовите клетки за предаване на мтДНК на следващото поколение? Нова работа в Science Advances показва, че при хората няма свързано с възрастта увеличение на мутациите в мтДНК в ооцитите, докато мутациите се увеличават в кръвта и слюнката. Освен това, ооцитите показват доказателства за пречистваща селекция, основана на честотата на алелите, която „премахва“ потенциално вредните промени.

Методи на изследване

Учените секвенирали митохондриална ДНК (мтДНК) в отделни ооцити: анализирали 80 яйцеклетки от 22 жени на възраст от ~20 до 42 години и резултатите били сравнени с мтДНК от кръвта и слюнката на същите участнички. Те оценили хетероплазмията (пропорцията на мутантни копия на мтДНК) и разпределението на мутациите в генома, за да идентифицират признаци на селекция - предимно дефицит на високочестотни мутации във функционално критични региони.

Ключови резултати

• Няма възрастова тенденция при ооцитите. За разлика от кръвта и слюнката, където честотата на мутациите на мтДНК се увеличава с възрастта (с около една трета), при човешките ооцити не е установено увеличение.
• Селекция на алелната честота. Високочестотните мутации в ооцитите са по-рядко срещани във функционално важни региони на мтДНК, отколкото се очаква по случайност; нискочестотните са разпределени по-равномерно, което е знак за пречистваща селекция в действие.
• Контраст със соматичните тъкани: В кръвта/слюнката на същите жени мутациите се увеличават с възрастта, което подчертава, че репродуктивната линия е защитена от механизми за контрол на качеството, за разлика от соматичните клетки.

Интерпретация и клинични заключения

Работата подкрепя идеята, че в човешката женска зародишна линия съществуват биологични бариери срещу натрупването на опасни митохондриални варианти, вероятно чрез комбинация от „стесняване“, селективно митохондриално отстраняване и/или клетъчна селекция на ооцити. На практика това означава, че късната майчина възраст сама по себе си не води до лавинообразно увеличение на мутациите на mtDNA в яйцеклетките. Това не елиминира свързаните с възрастта рискове, свързани с хромозомни анеуплоидии и др., но намалява опасенията, по-специално относно митохондриалните мутации.

Коментари на авторите

• Ключово послание: За разлика от кръвта и слюнката, мутациите в мтДНК не се натрупват с възрастта в женските ооцити; „мтДНК в човешките ооцити е защитена от натрупване на мутации, свързани с възрастта“, подчертават авторите. Това е особено важно, тъй като хората „все по-често отлагат раждането на деца“.
• Как точно са „защитени“? В ооцитите, високочестотните (≥1%) варианти са значително по-рядко срещани в кодиращите региони, докато нискочестотните варианти са по-равномерно разпределени. Авторите интерпретират това като честотно-зависима пречистваща селекция, която елиминира потенциално вредни мутации.
• Практически последици: Мониторингът намалява опасенията, че по-късната възраст на майката сама по себе си увеличава риска от предаване на митохондриални мутации на децата (това не отменя други рискове, свързани с възрастта, като например анеуплоидии) и може да се използва в репродуктивното консултиране.
• Ограничения, отбелязани от авторите: Проучването включва 80 единични ооцита от 22 жени на възраст 20–42 години; извадката и възрастовият диапазон са ограничени и е необходимо разширяване и независима валидация.
• Контекст с предишни данни: Авторите отбелязват съгласуваност с моделите на примати: при макаците увеличението на мутациите в ооцитите се наблюдава само до ~9-годишна възраст и след това не се увеличава - което показва общи защитни механизми на зародишната линия.

Авторите подчертават, че „мутациите не се увеличават с възрастта“, по-специално в ооцитите, и че тялото активно предотвратява фиксирането на потенциално вредни варианти – още един аргумент в полза на съществуването на еволюционно развити механизми за защита на зародишната линия. Те също така отбелязват контраста: в соматичните тъкани (кръв, слюнка) мутационният товар се увеличава с възрастта, докато в яйцеклетките не се увеличава, което е важно за разбирането на рисковете от късна бременност и наследствеността на митохондриалните заболявания.