Мембранен холестерол: нова цел при колоректален рак

Колоректалният рак (КРР) често се свързва с мутации в гена за супресия на APC, което води до неконтролирано активиране на Wnt сигнализацията и растеж на тумора. В нов преглед в Trends in Pharmacological Sciences, Cho et al. описват подробно как дефектите на APC водят до натрупване на свободен холестерол върху клетъчната мембрана, което, чрез промяна на физикохимичните свойства на липидния бислой, усилва Wnt сигнализацията чрез ключовия медиатор Disheveled (Dvl) и транскриптора β-катенин.

Какво се случва на мембранно ниво?

1. Регулиране на холестерола от APC

   • Нормалният APC участва в ендоцитозата и утилизацията на мембранния холестерол, поддържайки оптималното му ниво.

   • Когато APC мутира, този контрол се нарушава и излишният свободен холестерол се струпва в области на мембраната.

2. Мембранно запечатване и локализация на Dvl

   • Повишеното съдържание на холестерол прави мембраната по-твърда и насърчава струпването на микродомени, където се намират местата за свързване на Wnt рецептори.

   • Dvl, централен адаптер в Wnt пътя, се свързва тясно с тези домейни, което усилва сигнализацията му към β-катенин.

3. Активирана трансдукция

   • Дългосрочната активация на Dvl повишава нивата на цитозолния β-катенин, неговата транслокация към ядрото и инициирането на пролиферативна транскрипция, което стимулира растежа и оцеляването на раковите клетки.

Експериментални доказателства и терапевтични стратегии

• Органоиди и клетъчни линии: При третиране със специфични лиганди, освобождаващи холестерол, или мембранни стабилизатори, наблюдавахме намаляване на клъстеризацията на Dvl, спад в активността на β-катенина и инхибиране на растежа на органоидите на CRC.
• Миши модели: Системното или локално приложение на лекарства, които изместват холестерола от мембранните микродомейни, води до 40–60% забавяне на туморната прогресия без значителна токсичност за нормалните тъкани.

Предимства на новия подход

1. Вместо директно насочване към β-катенин
   , популярните, но труднодостъпни вътреклетъчни онкопротеини се заменят с мембранен холестерол, по-лесно достъпна цел.

2. Висока селективност
   - благодарение на локалното доставяне (хидрогели, липозоми), е възможно да се ограничи ефектът на лекарствата в туморната област, като се избягват системни ефекти.

3. Препозициониране
   - Много статиноподобни и мембраностабилизиращи съединения вече са одобрени за други показания и могат да бъдат бързо тествани в клиниката за колоректален рак.

Цитати на авторите

„Загубата на APC е не само молекулярна грешка от детството на Wnt пътя, но и мембранен феномен: излишният свободен холестерол определя твърдостта на липидния бислой и засилва локалната активация на Dvl“, обяснява А. Еразо-Оливерас, старши автор на прегледа.

„Насочването към мембранния холестерол отваря нов път за прецизна терапия на колоректалния рак: много по-лесно е да се намеси в състава на мембраната, отколкото да се търси β-катениновата сърцевина“, добавя В. Чо.

Следващи стъпки

• Клинични изпитвания: фаза I/II за модулатори на холестерола в комбинация с химиотерапия и имунотерапия.
• Индивидуализация на лечението: стратификация на пациентите по APC мутация и мембранен холестеролен статус за максимална полза.
• Мониторинг на безопасността: изучаване на ефектите от дългосрочната модулация на холестерола върху функциите на други тъкани.

Това откритие не само обяснява нов механистичен аспект на активирането на Wnt при колоректален рак, но и проправя пътя за „мембранна терапия“, при която холестеролът се превръща в ахилесовата пета на тумора.