Литиев дефицит и началото на болестта на Алцхаймер: Какво беше открито и защо е важно

В мозъците на мишките, липсата на собствен литий (не литий в хапчетата, а вещество, което циркулира в малки количества в тялото) ускорява ключови отличителни белези на болестта на Алцхаймер - повече амилоид и фосфо-тау, възпалени микроглии и астроцити, загуба на синапси, аксони и миелин, плюс загуба на паметта. Заместването на този „ендо-литий“ с малки дози от специална форма, наречена литиев оротат, предотвратява и дори частично обръща тези промени в модели на Алцхаймер и при стареещи, здрави мишки. Механично, част от ефекта се осъществява чрез потискане на киназата GSK3β, отдавна замесена в патогенезата на заболяването. Изследването е публикувано в списание Nature.

Какво точно направиха учените?

• Мишките са били лишени от литий в диетата си, така че нивата на литий в кората им са спаднали с ~50%. Това е довело до ускорени „алцхаймероподобни“ процеси при животните: амилоидни плаки, фосфо-тау, невровъзпаление, загуба на синапси/миелин и спад в когнитивните функции. Някои от тези ефекти са били свързани с активирането на GSK3β.
• Те проведоха едноядрено РНК-секвениране (по същество те „сканираха“ генната активност по типове мозъчни клетки) и видяха, че при дефицит на литий, транскриптомните промени в много клетъчни популации се припокриват с промените при болестта на Алцхаймер.
• Те опитали литиев оротат (Li2O2), органична литиева сол, която е по-малко вероятно да се прилепи към амилоид, отколкото стандартния литиев карбонат (LiC). При ниски дози, които поддържали нивата на литий в „естествения“ диапазон, Li2O2 предотвратявал и/или обръщал патологията и загубата на паметта при мишки с болестта на Алцхаймер и намалявал свързаното с възрастта възпаление при нормални мишки.

Защо точно „оростат“?

Съществува една стара идея: литият помага при невродегенерация (той е и психиатрично лекарство). На практика, клиничното приложение на литиев карбонат често се сблъсква с два проблема:

1. Токсичност при фармакологични дози (бъбреци, щитовидна жлеза).
2. В мозъци с амилоид, литият от карбонат изглежда е уловен в плаки и е по-малко способен да достигне до останалата част от тъканта.

Авторите показват физикохимични разлики: органичните соли (включително Li2O2) имат по-ниска проводимост/йонизация и се свързват по-малко с Aβ-олигомери, така че е по-малко вероятно да се „залепят“ в плаки → повече литий е наличен в незасегнатата тъкан. При микросондово картографиране при мишки, Li2O2 дава по-ниско съотношение „плака/неплака“ и по-високо ниво на литий в здрави фракции на хипокампуса в сравнение с LiC.

Какво точно се е подобрило при мишките?

• По-малко амилоид и фосфо-тау, повече постсинаптичен протеин PSD-95.
• По-добър миелин и повече олигодендроцити в corpus callosum.
• По-малко активирани микроглии и астроцити (Iba1, GFAP), по-ниски нива на провъзпалителни цитокини (IL-6, IL-1β).
• Микроглията е по-активна в улавянето и използването на Aβ (както in vivo при стари мишки, така и в клетъчни анализи).
• Паметта се възстановява дори когато лечението с Li2O2 е започнато в късни стадии на амилоидната патология (тест на водния лабиринт на Морис), без промени в общата активност/тревожност.

На молекулярно ниво, Li2O2 намалява активността на GSK3β (включително фосфорилираната активна форма) и увеличава ядрения β-катенин, очаквани маркери за инхибиране на пътя, чрез който литият може да повлияе на тау протеина и пластичността.

Как това се отнася към хората?

• Работата показва, че литиевата хомеостаза не е маловажен въпрос: нейното нарушаване може да е ранна връзка в патогенезата на болестта на Алцхаймер (поне при модели). Заместителната „микродозова“ терапия със соли, които заобикалят амилоида, изглежда като обещаващ превантивен или терапевтичен подход - отново: при модели.
• Важно: тук не става въпрос за „пиене на литиеви добавки“. Ниски нива, сравними с естествените, са действали при мишки; безопасността/ефикасността при хора не е доказана. Класическият карбонат в терапевтични концентрации е с различна доза и рискове (бъбреци, щитовидна жлеза), а оротатът е различна сол и неговата кинетика/безопасност при продължителна употреба при възрастни хора не е клинично проучена.

Ограничения и какво следва

• Това е проучване върху мишки + ядрено секвениране на мишки; подобни открития трябва да бъдат потвърдени и при хора.
• Авторите внимателно са подбрали дозите и схемите на лечение. Те не могат да бъдат прехвърлени „както са“ в клиниката: необходими са фаза I–III, строг мониторинг на безопасността (електролити, бъбреци, щитовидна жлеза) и биомаркери за разпределението на лития в мозъка.
• Интересни въпроси за бъдещето:
  • Възможно ли е да се наблюдава „мозъчен литий“ неинвазивно?
  • Подходът вече работи ли при леки когнитивни нарушения?
  • Помага ли при други „амилоидни“ състояния или при посттравматични микроглиални промени?
  • Има ли генетични/метаболитни фактори, които влияят на литиевата хомеостаза?

Заключение

Работата внимателно насочва към идеята: не само амилоидът и тау-протеината, но и микроскопичните промени в елементарния състав на мозъка (литий!) могат значително да променят траекторията на заболяването. И ако е възможно да се възстанови „правилният“ литиев фон по премерен и безопасен начин – особено със соли, които не се залепват за плаки – това би могло да се превърне в нов клас превенция и терапия на Алцхаймер. Засега това е красива, доказана история върху животни – но достатъчно силна, за да се разпространи и върху хората.