Лечение на затлъстяването чрез инхибиране на NMDA рецептора, насочено към GLP-1

В скорошно проучване, публикувано в списание Nature, изследователи разработиха ново бимодално лекарство, MK-801, което успешно лекува затлъстяване, хипергликемия и дислипидемия при миши модели с метаболитни заболявания, като комбинира антагонизъм на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора с антагонизъм на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) рецептора.

NMDA рецепторът е важен мозъчен йонен канал, който влияе върху хомеостазата на телесното тегло. Затлъстяването е свързано с глутаматергична невротрансмисия и синаптична пластичност, медиирани от NMDA рецепторите.

При мишки, инхибирането на функцията на NMDA рецепторите в мозъчния ствол увеличава краткосрочния прием на храна, но антагонизмът на тези рецептори в хипоталамуса намалява приема на храна и телесното тегло.

Инхибиторите на NMDA рецепторите, като MK-801 и мемантин, причиняват загуба на тегло при плъхове и намален прием на вкусна храна при гризачи и нечовекоподобни примати. Тези антагонисти също потискат преяждането при хората.

В този преглед, изследователите разработиха ново съединение MK-801, което комбинира малък молекулярен антагонист с пептиден агонист за лечение на затлъстяване.

MK-801 доставя модификатор на йонотропния рецептор с малка молекула, насочен към рецептора, свързан с G протеин. За да се избегнат проблеми, свързани с неспецифичното блокиране на NMDA рецепторите, екипът създаде лекарствена комбинация на пептидна основа, включваща инхибитора на NMDA рецептора MK-801 и GLP-1 аналог.

Те използваха редуцируема дисулфидна връзка, за да разработят редокс-чувствителни механизми, за да осигурят вътреклетъчно освобождаване на MK-801, което позволява сумарна клетъчна GLP-1 агонист и NMDA антагонистична активност.

Изследователите разработиха MK-801 чрез разцепване и пречистване на пептидите след получаване на дисулфидния линкер и оцениха способността на съединението да предава протракция. Те функционализираха дисулфидния линкер след реакция с лекарство, съдържащо амин.

Те бяха оценени in vitro с помощта на ултра-ефективна течна хроматография с обратна фаза (UPLC) и анализи за биолуминесцентен резонансен енергиен трансфер (BRET).

Създадени са и конюгати, съдържащи различни пептидни аналози, включително пептид YY (PYY), глюкозо-инсулинотропен пептид (GIP) и GIP/GLP-1 коагонист. Тези конюгати могат да подобрят ефективността на загубата на тегло.

Изследователите са изследвали глюкометаболните характеристики на MK-801 при модел на мишка с диабет db/db и мъжки плъхове Sprague-Dawley (SD) от два пола. Те са изследвали неблагоприятния профил на MK-801-GLP-1, по-специално неговите ефекти върху хипертермията и хиперлокомоцията.

Те проведоха метаболитни фенотипни и индиректни калориметрични изследвания, използвайки мишки DIO C57BL/6J. След определяне на дозата, те оцениха метаболитните ефекти in vivo, като сравниха MK-801-GLP-1 с терапия с MK-801 и носители.

Екипът потвърди ефикасността на MK-801-GLP-1 в управлението на енергийния баланс чрез нормализиране на телесното тегло и мастната маса в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта.

Те проведоха сравнителни транскриптомни изследвания, за да определят ефектите на конюгата върху мозъчния ствол и мезолимбичната система за възнаграждение. Значителната разлика в загубата на тегло между двете лечения може да усложни интерпретацията на промените в транскрипционната регулация.

Ежедневните подкожни инжекции с MK-801 доведоха до дозозависимо намаление на приема на храна и телесното тегло. Хроничната терапия, от друга страна, увеличи хипертермията и хиперлокомоцията, което я направи неподходяща за лечение на затлъстяване.

В различни модели на гризачи на метаболитни заболявания и затлъстяване, лечението с комбинацията MK-801-GLP-1 значително коригира затлъстяването, диабета и дислипидемията.

Значителни разлики в протеомните и транскриптомни отговори на хипоталамусните клетки, свързани със синаптична пластичност и глутаматергично предаване, показват, че конюгатът може да индуцира невроструктурни промени в неврони, експресиращи глюкагоноподобен пептид-1.

Ползите за отслабване от MK-801 може да се дължат на комбинация от ефекти върху енергийния баланс и нарушаване на хранителните навици. Двойният ефект на NMDA инхибирането върху храната може да намали ефикасността на системното излагане на NMDA антагонизъм за отслабване.

Значителната ефикасност на конюгата MK-801-GLP-1 за загуба на тегло, както и силните хипоталамусни промени в протеините и транскриптите, свързани с невропластичността на NMDA рецептора, предполагат, че индуцираните от глюкагон-подобен пептид-1 промени в биоразпределението на съединението, предизвикани от насочване, могат ефективно да заобиколят доставянето на MK-801 до вагусните аферентни влакна и да насочат невронните клетки в nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 намалява телесното тегло синергично при мишки, което води до 23% намаление на теглото в сравнение с плацебо, в сравнение с дозираните монотерапии.

При DIO мишки, еднократно инжектиране на GLP-1 или MK-801-GLP-1 намалява нивата на кръвната захар, но еквимоларното лечение с MK-801 не е оказало значителен ефект върху гликемията.

След девет дни групата, третирана с комбинацията MK-801-GLP-1, е загубила 15% от теглото си, в сравнение с 3,5% в оригиналната група, лекувана с аналог на GLP-1.

Проучването показа, че бимодална молекулярна стратегия, комбинираща антагонизъм на NMDA рецепторите и антагонизъм на глюкагоноподобния пептид-1 рецептор, може успешно да коригира затлъстяването, хипергликемията и дислипидемията при миши модели с метаболитни заболявания.

Този метод демонстрира жизнеспособността на използването на пептидно-регулирано насочване за създаване на клетъчно-специфична модулация на йонотропните рецептори и терапевтичния потенциал на едномолекулен комбиниран агонизъм на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор и антагонизъм на NMDA рецептора за безопасно и ефективно управление на затлъстяването. Необходими са допълнителни изследвания, за да се изследват ефектите на MK-801 върху загубата на тегло в клинична обстановка.