Как HIV-1 сглобява частите си: нови подробности за взаимодействието на Gag протеина с вирусната РНК

Международен екип от учени от Университета в Токушима и Националния институт по инфекциозни болести на Япония представи в „ Frontiers in Microbiology“ обстоен преглед на молекулярните механизми на опаковане на вируса на човешката имунна недостатъчност тип 1 (HIV-1), в който ключова роля играе взаимодействието на неговия структурен протеин Gag с геномната РНК (gRNA).

Какво е известно за опаковката на HIV-1?

ХИВ-1 се състои от външна обвивка, в която са вградени вирусни протеини, и вътрешно кондензирано ядро, съдържащо две копия на геномната му РНК. Gag протеинът, „скелетът“ на вируса, ръководи целия процес на сглобяване на нова вирусна частица:

1. Свързване с мембраната: N-терминалният домейн на матричния протеин (MA) разпознава специфични липиди на мембраната на клетката гостоприемник и локализира Gag на желаното място.
2. Опаковка на гРНК: NC домейнът (нуклеокапсиден домейн) на Gag селективно взаимодейства с "ψ елемента" на вирусната РНК, като гарантира, че се улавят точно две гРНК вериги.
3. Мултимеризация и образуване на скеле: CA (капсидният) домейн насърчава образуването на шестизмерни Gag пръстени, които се организират в млада „решетка“ под плазмената мембрана.
4. Съзряване на вириона: След отделяне от мембраната, вирусната протеаза „разделя“ Gag на зрели компоненти (MA, CA, NC и p6), което води до образуването на инфекциозната форма на частицата.

Нови данни за ролята на Gag-gRNA взаимодействията

Прегледът подчертава няколко важни открития от последните години:

• Диференциално опаковане на различни форми на РНК. В допълнение към пълнометражната gRNA, вирионът може частично да улавя субгеномни транскрипти, но именно пълнометражната двуверижна РНК с ψ места осигурява образуването на пълни частици.
• Регулиране на броя на пакетите. Броят на Gag мономерите за образуване на везикули е тясно координиран с наличието на gRNA: отсъствието му води до образуването на „празни“ нереализирани структурни протеини.
• Междудоменно взаимодействие. Връзката между домейните NC и CA се припокрива с процеса на опаковане на РНК и сглобяване на капсиди: най-малките мутации в NC водят до незрели структури, които не са в състояние да инфектират нови клетки.

Методи и доказателства

Авторите комбинират данни от криоелектронна микроскопия, биофизични анализи на взаимодействията протеин-РНК и клетъчни експерименти с мутантни версии на Gag. Тези подходи позволяват:

• Визуализирайте конформационните промени на Gag при свързване с gRNA.
• Да се определи количествено как различните ψ-елементи влияят върху стабилността на Gag-РНК комплекса.
• Демонстрират намаляване на добива на инфекциозни вириони при нарушаване на ключови контакти, потвърждавайки тяхната необходимост.

Терапевтични перспективи

Разбирането на точните молекулярни „ключалки и ключове“ на Gag-gRNA отваря нова граница в антиретровирусната терапия:

• Търсене на антагонисти с малки молекули. Лекарства, които предотвратяват свързването на NC домейна с ψ елементи, биха могли да спрат опаковането на вируса в неговия процес.
• Разработване на пептидни инхибитори. Синтетични фрагменти, които имитират ψ сайта, са способни да „прехванат“ Gag преди контакт с истинската gRNA.
• Комбинирани подходи. Комбинациите от класически протеазни инхибитори и „опаковъчни“ лекарства могат да осигурят синергичен ефект, намалявайки вероятността от образуване на резистентни щамове.

Заключение

Тази статия разширява разбирането ни за последния етап от жизнения цикъл на HIV-1, предоставяйки доказателствена база за иновативни интервенции. Стъпка по стъпка, учените се приближават до превръщането на опаковането на вирусната РНК от силна страна в уязвимост, което би могло да бъде важно допълнение към съществуващите антиретровирусни стратегии.