Диабет без причина: как ранната хипергликемия сигнализира за злокачествен тумор

Панкреатният аденокарцином (PaC) е един от най-коварните видове рак: диагнозата обикновено е късно, а петгодишната преживяемост не надвишава 10%. В същото време, в 40-50% от случаите, пациентите над 50-годишна възраст развиват нов захарен диабет 6-12 месеца преди откриването на тумора, което не се вписва в класическите типове I или II. Именно тази форма, захарен диабет, асоцииран с рак на панкреаса (PCDM), експертите разгледаха подробно в скорошен преглед в Trends in Endocrinology & Metabolism.

Клинични характеристики на PCDM

• Внезапно начало без затлъстяване или фамилна анамнеза за диабет.
• Тежка инсулинова резистентност: Кръвната захар често надвишава 200 mg/dL, въпреки нормалното тегло и начин на живот.
• Частична обратимост: след отстраняване на тумора, гликемичните нива се връщат към нормалното при една трета от пациентите, което показва пряка роля на тумора.

Молекулярни механизми

1. Цитокинен отговор
   Туморът секретира високи нива на IL-6 и TNF-α, които блокират фосфорилирането на инсулиновия рецептор в мускулите и черния дроб, изостряйки периферната инсулинова резистентност.

2. Туморен секретом
   Секретомът на PaC съдържа протеини като REG4 и адреномедулин, които директно потискат функцията на β-клетките и намаляват производството на инсулин.

3. Индуциран стрес на ендоплазмения ретикулум (ER) и апоптоза на β-клетките.
   Засегнатият от тумора екзокринен панкреас създава локален оксидативен стрес и хранителен дефицит, което задейства UPR пътища (IRE1α, PERK) и води до смърт на островните клетки.

4. Метаболитна конкуренция
   . Растящият тумор „консумира“ глюкоза и лактат, променяйки системния метаболизъм и стимулирайки освобождаването на контраинсуларни хормони: глюкагон и кортизол.

Практически заключения

• Скрининг за нововъзникнал диабет: Всеки над 50-годишен с нововъзникнал диабет и нормален ИТМ трябва да си направи компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс на панкреаса и тест за CA19-9.
• Антидиабетна терапия с антиканцерогенен ефект. Метформин и DPP-4 инхибиторите не само нормализират гликемията, но и имат противотуморни свойства, потискайки пролиферацията на PaC клетки.

„Разкриването на механизмите на PCDM е не само задълбочаване на знанията, но и реален шанс за ранно откриване на скрит тумор“, подчертава З. Пост, първият автор на прегледа.

Перспективи

• Биомаркери за прогноза: Изследване на плазмения PaC секретомен профил за откриване на PCDM в предклиничния етап.
• Целенасочена превенция. Използване на протоколи за предраков скрининг сред пациенти с нов диабет за намаляване на смъртността от PaC.
• Проучвания върху хора: Рандомизирани контролирани проучвания на метформин и DPP-4 инхибитори при PCDM за оценка на въздействието върху преживяемостта при PaC.

Авторите подчертават следните ключови моменти:

1. PCDM като „червен флаг“
   „Внезапно възникналият диабет при пациенти над 50 години без класически рискови фактори често е ранен признак на рак на панкреаса“, казва З. Поуст. „Разпознаването на PCDM може да отвори прозорец за навременна диагностика и да подобри преживяемостта.“

2. Молекулярна връзка между метаболизма и тумора
   „Показахме, че туморната секреция на цитокини и тумор-специфични фактори директно нарушава функцията на β-клетките и повишава инсулиновата резистентност“, отбелязва съавторът А. Мартинес. „Това обяснява защо гликемията се нормализира след резекция на тумора.“

3. Потенциал на метформин и DPP-4 инхибиторите
   „Лекарства като метформин и DPP-4 инхибитори могат да играят двойна роля в контролирането на диабета и ограничаването на растежа на PaC“, добавя К. Нгуен. „Спешно са необходими клинични изпитвания при тази популация.“

4. Необходимостта от мултидисциплинарен подход
   „Пациентите с нов диабет трябва да бъдат прегледани не само от ендокринолог, но и от онколог“, подчертава Л. Джао. „Работата в екип ще помогне за идентифициране на скрити тумори в ранните етапи и ще намали смъртността.“

Този преглед подчертава тясната връзка между метаболизма и онкологията и проправя пътя за ранна диагностика и по-ефективно лечение на рак на панкреаса чрез откриване и управление на PCDM.