Без хапчета и имуносупресия: първата в света трансплантация на β-клетки за диабет

В уникален случай, 42-годишен мъж с 37-годишна история на тежък диабет тип 1 е получил трансплантация на генетично модифицирани островни β-клетки от донор, без да е приел нито една капка имуносупресори. Изследователи от Швеция и Норвегия са използвали CRISPR-Cas12b, за да премахнат ключови HLA I и II маркери, а след това са увеличили експресията на „чуждестранния“ CD47, така че клетките да се „слеят“ с тъканите на реципиента и да избегнат както адаптивното, така и вроденото отхвърляне. Проучването е публикувано в NEJM.

Как беше уреден?

1. Изолация и редактиране

• Донорските островни клетки бяха „смачкани“ в единични β-клетки.
• CRISPR–Cas12b „нокаутира“ гените B2M и CIITA (основата на HLA-I и HLA-II).
• Лентивирусната трансдукция вмъкна гена CD47 в клетките, блокирайки атаките от макрофаги и NK клетки.
• Крайният продукт UP421 съдържаше ~86% HLA I-отрицателни, 100% HLA II-отрицателни и почти 50% CD47-усилени клетки.

2. Трансплантация

• 79,6 милиона редактирани β-клетки бяха инжектирани интрамускулно в мускула на предмишницата - 17 малки инжекции тип „мъниста“ по протежение на влакната.
• Пациентът не е получавал стероиди, анти-CD3 или циклоспорин.

3. Контрол на имунитета

• Конвенционалните (нередактирани) островни клетки и двойните нокаути предизвикаха мощни Т-клетъчни и вродени отговори: пикова активност на 7-21 ден, ясно превключване на IgM → IgG и цитотоксичност в PBMC+серумен коктейл.
• Хипоимунните (HIP) клетки оцеляха 12 седмици без данни за отхвърляне, антитела или цитотоксичност.

4. Възстановяване на функцията на панкреаса

• На 0-та седмица C-пептидът липсваше, но 4–12 седмици след трансплантацията пациентът развива глюкозозависимо повишаване на C-пептида с прием на храна.
• В същото време, EHD намаля с 42% и дневната доза екзогенен инсулин беше коригирана нагоре, за да се предотвратят „хиперспайкове“ и да се защити новата трансплантация.
• PET-MRI потвърди оцеляването и васкуларизацията на „островите“ в мускула.

Безопасност и странични ефекти

В продължение на 12 седмици са регистрирани само 4 нежелани събития (лек тромбофлебит и парестезия на ръцете), нито едно от които не е било сериозно или свързано с генетично модифицираните клетки.

Значение на изследването

• Първият човек в света, получил хипоимунна алогенна трансплантация на островни клетки без имуносупресия.
• Доказано е, че свръхекспресията на CRISPR–Cas12b + CD47 предпазва от Т-клетки, NK-клетки, макрофаги и антитела.
• Клиничната осъществимост е потвърдена: стабилна и физиологична секреция на инсулин от трансплантирани клетки.

„Това е доказателство за концепцията, че генетично модифицираните „невидими“ β-клетки могат да спасят пациентите от доживотни хапчета и имуносупресори“, коментира д-р Йохан Шьон.

Следващи стъпки

Чрез увеличаване на клетъчната доза до ниво, което осигурява пълна инсулинова независимост и удължаване на наблюдението, серия от такива трансплантации би могла да предложи реален шанс за „лечение“ на милиони хора с диабет тип 1 в бъдеще.