Акупресура за остеоартрит: Как да блокираме болката и възпалението чрез йонни канали

Остеоартритът (ОА) засяга стотици милиони хора, причинявайки разрушаване на ставния хрущял, възпаление и хронична болка. Досега всички налични лекарства само облекчават симптомите, без да спират патогенезата. Нов преглед в Trends in Pharmacological Sciences обобщава нарастващите доказателства, че мембранните йонни канали са в „епицентъра“ на процесите, управляващи живота на хондроцитите и възприятието на болката, и следователно представляват ключови терапевтични цели.

Основните „играчи“ и техните роли

1. Nav1.7 (натриев канал)

   • Експресира се върху ноцицепторите в синовиалната мембрана и около хрущяла.

   • Усилва предаването на сигнали за болка от ставата към гръбначния мозък.

   • Блокерите Precision Nav1.7 вече демонстрират мощна аналгезия без обща анестезия в предклинични етапи.

2. TRP канали (TRPV1, TRPA1 и др.)

   • Те усещат физични и химични дразнители (температура, оксидни медиатори).

   • Тяхната реконфигурация при остеоартрит води до свръхчувствителност на болковите рецептори.

   • TRPV1 антагонистите намаляват синовиалната болка и подуване в модел на остеоартрит.

3. Пиезо1/2 (механосензорни канали)

   • Критичен за механотрансдукцията в хондроцитите: реагира на компресия и разтягане на хрущяла, регулира навлизането на Ca²⁺.

   • При хронично претоварване на синовиалната течност, тяхната свръхактивация задейства каскада от калциев стрес, водеща до апоптоза на хондроцитите.

   • Пиезо инхибиторите защитават хрущяла и подобряват мобилността в предклинични проучвания.

4. P2X рецептори (P2X3, P2X7)

   • Лиганд-зависими йонни канали, активирани от екстра- и вътреклетъчен АТФ.

   • Агрегацията на АТФ в възпалената става провокира продължителна ноцицепция и освобождаване на провъзпалителни цитокини чрез P2X7.

   • Моноклоналните антитела срещу P2X7 намаляват отока и възпалителните маркери в хрущяла.

5. ASIC (киселинно-чувствителни йонни канали) и хлоридни канали

   • В възпалените стави се регистрира локално понижение на pH, което увеличава болката.

   • Модулирането на тяхната активност нормализира вътреклетъчното pH и предотвратява разграждането на матрикса.

Терапевтични стратегии

• Блокери с малки молекули: Много от тях вече са навлезли в предклинична фаза, показвайки намаляване на болката, загуба на хрущял и възпаление при модели на плъхове и зайци.
• Биологични агенти: антителата и биологичните „разрушителни“ фрагменти се насочват към уникални алостерични места по каналите, като същевременно поддържат нормалната физиология в други тъкани.
• Генна терапия: Използване на AAV вектори или липидни наночастици за доставяне на siRNA или CRISPR/Cas9 конструкции, насочени към намаляване на експресията на вредни йонни канали директно в хондроцитите.
• Препозициониране: Вече лицензирани лекарства за белодробни или неврологични заболявания, насочени към идентични канали, се тестват при пациенти с остеоартрит, което ускорява клиничните изпитвания.

Проблеми и решения

1. Селективност

• Много канали се намират и в други тъкани (нерви, кардиомиоцити).
• Решение: локално доставяне (гелове, импланти) и контролирано освобождаване чрез pH- и ензимно-чувствителни носители, така че лекарството да действа само в ставната кухина.

2. Терапия, ориентирана към пациента

• ОА е хетерогенно заболяване: при различните пациенти доминират механотрансдукция, възпаление или ноцицепция.
• Решение: Скрининг на биомаркери (откриване на повишена експресия на специфичен канал в синовиалната обвивка) за стратифициране на пациентите и предписване на най-подходящия блокер.

Авторите подчертават четири ключови момента:

1. Централната роля на йонните канали в патогенезата на остеоартрит
   „Показахме, че не само възпалението и механичното износване, но и изкривяването на Nav1.7, TRP и Piezo каналите влияят пряко върху оцеляването на хондроцитите и възприемането на болка“, отбелязва водещият автор на прегледа.

2. Потенциал за селективна модулация
   „Малки молекули и алостерични антитела, насочени към специфични варианти на каналния подтип, вече са демонстрирали инхибиране на разграждането на хрущяла без системни странични ефекти в предклинични модели“, подчертава съавторът д-р И. Ким.

3. Препозициониране на съществуващите лекарства
   „Лекарства, разработени за неврология (блокери на Nav1.7) или белодробна хипертония (модулатори на TRP каналите), могат бързо да бъдат внедрени в клиниката на остеоартрит, което значително ще ускори появата на нови терапии“, добавя д-р А. Пател.

4. Необходимостта от стратифициране на пациентите
   „ОА може да бъде „механотрансдуктивен“, „възпалителен“ или „ноцицептивен“ – важно е да се определи кои канали преобладават при конкретен пациент, за да се предпишат таргетни инхибитори и да се постигне максимална ефикасност“, обобщава д-р С. Лий.

Перспективи

Според авторите на прегледа, комбинираният подход — едновременно насочване към няколко ключови канала — може да осигури по-пълно облекчаване на симптомите и да забави прогресията на остеоартрита. Освен това, разработването на прецизна медицина за остеоартрит, базирана на йонни канали, обещава персонализирани „умни“ лекарства, които не само могат да „изключат“ болката, но и да поддържат жизнеспособността на хрущялните клетки с минимални системни ефекти.