Золедронат

Золедронатът е бифосфонатно лекарство, което влияе върху минерализацията на костите и костната структура.

Показания Zoledronata

Използва се при хиперкалцемия, причинена от влиянието на тумор със злокачествен характер.

Предписва се и за предотвратяване на развитието на признаци, причинени от увреждане на костната тъкан при хора със злокачествени тумори (патологични фрактури, компресия на гръбначния стълб, хиперкалцемия при хора със злокачествени тумори и усложнения, възникващи след хирургични процедури) в по-късните етапи.

Използва се за предотвратяване на костна загуба и фрактури при жени с рак на гърдата (ранна фаза) по време на постменопауза, в комбинация с ароматазни инхибитори.

[ 1 ]

Формуляр за освобождаване

Лекарството се освобождава под формата на инфузионен разтвор, във флакони от 5 ml. Опаковката съдържа 1 такъв флакон.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинамика

Золедроновата киселина е бифосфонат, който действа предимно върху костите. Веществото забавя процеса на остеолиза.

Селективният ефект на веществото върху костите се основава на висока степен на афинитет към минерализираната костна тъкан, но все още не е възможно точно да се определи молекулярният ефект, който причинява забавяне на остеокластичните процеси. При дългосрочни тестове върху животни е отбелязано, че компонентът забавя остеолизата, без да оказва отрицателно влияние върху процесите на минерализация и образуване на кости или техните механични параметри.

В допълнение към забавянето на остеолизата, лекарството има директен противотуморен ефект върху култивираните клетки на карцином на гърдата и миелома - забавя клетъчната пролиферация и индуцира апоптоза. От това може да се заключи, че активният компонент на лекарството може да има антиметастатични свойства.

Предклиничните тестове са показали наличието на следните характеристики:

• in vivo: забавяне на процесите на остеолиза, поради което се променя микросредата на костния мозък, отслабвайки чувствителността към туморни клетки. Развива се и аналгетичен и антиангиогенен ефект;
• in vitro: инхибиране на пролиферацията на остеобластите, както и директни проапоптотични и цитостатични ефекти върху неопластичните клетки, синергичен цитостатичен ефект с други противотуморни средства и инвазивни/антиадхезивни ефекти.

[ 4 ]

Фармакокинетика

След прилагане на единични и многократни 5- и 15-минутни инфузионни процедури с въвеждане на 2, 4, 8 и 16 mg от лекарството при 64 пациенти с костни метастази, беше възможно да се получат описаните по-долу фармакокинетични параметри (независимо от размера на порцията).

В началото на процедурата нивото на лекарството в кръвната плазма се е повишило бързо, достигайки максимума си до края на инфузията. След това е наблюдаван бърз спад на показателите до <10% от Cmax (след 4 часа) и <1% (след 24 часа). След това е последвал дълъг период с изключително ниски показатели, които не са надвишавали 0,1% от Cmax, който е продължил до използването на втората инфузия на лекарството на 28-ия ден.

След интравенозна инфузия, веществото се екскретира в 3 фази: първо, бърза двуетапна екскреция от системното кръвообращение с α-полуживот от 0,24 часа и β-полуживот от 1,87 часа; след това настъпва удължена елиминационна фаза с краен γ-полуживот от 146 часа.

Лекарството не се натрупва в кръвната плазма при многократна употреба през интервали от 28 дни.

Золедроновата киселина не подлежи на метаболитни процеси, като се екскретира непроменена през бъбреците. През първите 24 часа приблизително 39±16% от използваната част се отчита в урината, а по-голямата част от останалата част от веществото се синтезира с костна тъкан, от която лекарството се освобождава отново с много ниска скорост в кръвоносната система и се екскретира през бъбреците.

Общите стойности на лекарствения клирънс са 5,04±2,5 л/час, независимо от размера на дозата. Този показател също не се влияе от тегло, пол, раса и възраст. Удължаването на периода на инфузия от 5 на 15 минути намалява нивото на веществото с 30% до края на процедурата, но не влияе на стойностите на AUC.

Вариабилността на фармакокинетичните характеристики на лекарството при различните пациенти е била доста висока, което е в съответствие със свойствата на други бифосфонати.

Скоростта на клирънс в бъбреците корелира със стойностите на креатинкиназата (КК). В бъбреците тя достига 75±33% от нивото на КК, което показва средна стойност от 84±29 ml/min (в диапазона 22-143 ml/min) при 64 души с карцином, участвали в теста.

Популационен анализ показа, че при пациенти с ниво на креатининов хлорид от 20 ml/минута (тежко бъбречно увреждане) или 50 ml/минута (умерено заболяване), прогнозираната скорост на лекарствен клирънс е съответно 37% или 72%.

За хора с тежка бъбречна недостатъчност (ниво на CrCl под 30 ml/min) има само ограничена информация.

Золедроновата киселина няма афинитет към клетъчните кръвни елементи, а афинитетът ѝ към протеините на кръвната плазма е доста нисък (около 56%) и не е свързан с действието на лекарството.

[ 5 ], [ 6 ]

Дозиране и администриране

Лекарството се прилага интравенозно - като еднократна инфузия, за която се използва отделна система за интравенозна инфузия.

Терапия за хиперкалцемия, причинена от злокачествени тумори.

На възрастни и хора в напреднала възраст трябва да се прилагат 4 mg от лекарството. Процедурата може да се повтори по препоръка на лекар, но само ако нивата на серумния калций останат същите или не са се нормализирали след първоначалната терапия. Преди започване на инфузията е необходимо да се оцени водният баланс на пациента, като се увери, че той или тя няма симптоми на дехидратация.

Предотвратяване на появата на признаци, причинени от увреждане на костната тъкан при хора със злокачествени тумори.

Предписаната доза е 4 mg от лекарството, веднъж на всеки 3-4 седмици.

Необходимо е също така да се приемат калциеви лекарства перорално всеки ден в порция от 0,5 g, а в допълнение към това и мултивитамини, съдържащи калциферол (400 IU).

Превенция на костна загуба и фрактури при жени с карцином на гърдата в ранна фаза (постменопауза), използвайки ароматазни инхибитори.

На възрастни и възрастни пациенти се прилагат 4 mg от лекарството веднъж на всеки 0,5 години.

Освен това, трябва да приемате перорално калциеви лекарства (0,5 g) и мултивитамини, съдържащи калциферол (400 IU), всеки ден.

Метод на приложение.

Концентратът на веществото трябва да се разтвори в стерилен 0,9% разтвор на NaCl или 5% разтвор на глюкоза (0,1 l). След това се прилага като еднократна инфузия с продължителност най-малко 15 минути.

Хора с бъбречна недостатъчност.

Хората с това състояние са изложени на висок риск от развитие на токсични симптоми, засягащи бъбречната функция.

Пациенти с нива на серумен креатинин <4,5 mg/dL могат да използват лекарството за онкоиндуцирана хиперкалцемия само когато ползата от терапията вероятно ще надвиши риска от бъбречна токсичност; не е необходима корекция на дозата.

Употребата на золедронова киселина е противопоказана при пациенти с множествен миелом или метастатични солидни тумори в костите (с нива на серумния креатинин в тези тумори >3 mg/dL или CrCl <30 mL/min).

Когато се използва Золедронат за лечение на горепосочените заболявания при хора с умерено или леко бъбречно увреждане (ниво на креатининовия клирънс е в рамките на 30-60 ml/минута), трябва да се направят следните корекции на дозата:

• начална стойност на креатинина >60 ml/минута – 4 mg вещество (5 ml). В този случай не е необходимо коригиране на дозата, на пациента е необходимо само да се осигури оптимална хидратация;
• Ниво на креатинин в рамките на 50-60 мл/минута – 3,5 мг (4,4 мл);
• Стойности на CC в рамките на 40-49 ml/минута – 3,3 mg (4,1 ml);
• Ниво на креатинин в рамките на 30-39 мл/минута – 3 мг (3,8 мл);
• CC индекс <30 ml/минута – лекарството не се използва.

Необходимото количество от лекарството се разтваря в стерилен 0,9% разтвор на NaCl или 5% разтвор на глюкоза (0,1 l) и след това се прилага като еднократна инфузия за период от най-малко 15 минути.

Лекарственият разтвор, съхраняван в хладилник, трябва да се затопли до стайна температура преди процедурата по инфузия.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Употреба Zoledronata по време на бременност

Ефектът на лекарството върху тялото на бременни жени не е проучен преди това, поради което не може да се използва през този период.

Няма информация относно способността на активното вещество да прониква в кърмата. Следователно, ако пациентката използва золедронат по време на кърмене, тя трябва да спре кърменето за целия период на терапията.

Противопоказания

Основни противопоказания:

• наличие на непоносимост към золедронова киселина или други бифосфонати, или към допълнителни компоненти на лекарството;
• тежка бъбречна недостатъчност;
• астма или непоносимост към аспирин;
• сърдечни патологии.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Странични ефекти Zoledronata

Употребата на инфузии може да провокира развитието на някои странични ефекти:

• проблеми, засягащи кръвообращението: често се развива анемия. Понякога се появява левкопения или тромбоцитопения. Рядко - панцитопения;
• нарушения в нервната система: често се наблюдават главоболие. Понякога се развиват вкусови нарушения, тремор, хиперестезия или хипоестезия, както и парестезия, тремор и замаяност;
• Психични разстройства: понякога се появява безсъние или чувство на възбуда. От време на време се появяват конвулсии;
• дисфункция на зрителните органи: често се появява конюнктивит. Понякога се наблюдава зрително замъгляване. Еписклерит или увеит се развиват спорадично;
• проблеми, засягащи храносмилателната дейност: често се появяват гадене, анорексия или повръщане. Понякога се наблюдават запек, стоматит, коремна болка, диария, сухота в устата и диспептични симптоми;
• признаци от дихателната система: понякога се появява кашлица или диспнея;
• лезии на епидермиса: понякога се появяват сърбеж, обриви и хиперхидроза;
• дисфункция на съединителните тъкани и мускулно-скелетната структура: често се наблюдават болки в областта на мускулите, костите и ставите, остеонекроза и генерализирана болка. Понякога се появяват крампи в мускулната област;
• нарушения във функционирането на сърдечно-съдовата система: понякога се наблюдава повишаване или понижаване на кръвното налягане. Рядко се развива брадикардия;
• проблеми, засягащи пикочната и бъбречната функция: често се наблюдава бъбречна дисфункция. Понякога се развиват хематурия, остра бъбречна недостатъчност и протеинурия;
• имунни нарушения: понякога се появяват симптоми на непоносимост; рядко – оток на Куинке;
• Системни признаци и прояви на мястото на инфузия: често се развива грипоподобно (включително диспнея, втрисане, неразположение и умора) или трескаво състояние. Понякога се появяват периферен оток, астения и признаци на мястото на инжектиране (включително дразнене, болка и подуване), както и покачване на теглото и болка в гърдите;
• данни от лабораторни изследвания: много често се съобщава за хипофосфатемия. Хипокалцемия и повишени нива на урея и креатинин в кръвта също са доста чести. Понякога се наблюдава хипокалиемия или -магнезиемия. Рядко се развива хипернатриемия или -калиемия;
• други симптоми: прогресия на рака, алопеция и уголемяване на злокачествени неоплазми.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Свръх доза

До момента няма регистрирани случаи на наркотична интоксикация.

Хората, получили доза, по-голяма от стандартната, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да им се прилага калциев глюконат чрез инфузия, ако симптомите на хипокалцемия са тежки.

[ 18 ], [ 19 ]

Взаимодействия с други лекарства

Золедронат е използван в комбинация с антинеопластични и диуретични лекарства, както и с аналгетици и антибиотици. Не са съобщени терапевтични взаимодействия или реакции.

Тъй като золедроновата киселина няма силен капацитет за синтез на плазмени протеини и не потиска хемопротеиновата система P450, е необходимо изключително внимание при едновременна употреба на лекарството с аминогликозиди. Това се дължи на риска от развитие на адитивен ефект върху серумните нива на калций, което може да доведе до по-дълго от необходимото им понижаване.

Освен това е необходимо повишено внимание при комбиниране на лекарството с вещества, които потенциално могат да провокират нефротоксичен ефект.

При хора с миелом, рискът от бъбречни проблеми може да се увеличи от комбинираната употреба на интравенозни бифосфонати и талидомид.

[ 20 ]

Условия за съхранение

Золедронат трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца. Температурни стойности - не по-високи от 30°C.

[ 21 ]

Срок на годност

Золедронат може да се използва в рамките на 24 месеца от датата на производство на лекарствения продукт. Разредената инфузия може да се съхранява при температура 2-8°C (в хладилник) за максимум 24 часа. След асептично разреждане, готовият продукт трябва да се приложи незабавно.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Заявление за деца

Няма данни за безопасността и лекарствената ефикасност на лекарството при деца, така че то не се използва в педиатрията.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Аналози

Аналози на лекарството са лекарствата Aclasta, Resorba и Rezoklastin със Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]