Zolinza

Золинза е антинеопластично лекарство.

Показания Zolinza

Използва се за лечение на кожен Т-клетъчен лимфом (прогресираща или рецидивираща форма). Лечението с лекарството се провежда без позоваване на паралелна обща химиотерапия.

[ 1 ], [ 2 ]

Формуляр за освобождаване

Лекарството се предлага в капсули, 120 броя в полиетиленова бутилка. В опаковка има 1 такава бутилка.

Фармакодинамика

Вориностат е вещество, което ефективно инхибира хистоновите деацетилази (като HDAC1, както и HDAC2 с HDAC3 (категория I) и HDAC6 (категория II)) (стойностите на PC50 са <86 nmol). Тези ензими катализират процеса на разцепване на ацилни елементи от лизинови остатъци на протеини, включително транскрипционни фактори и хистони.

Противотуморният ефект на вориностат се развива чрез потискане на активността на HDAC компонента и по-нататъшно натрупване на ацетилирани протеини, включително хистони. Процесът на ацетилиране на хистони провокира транскрипционна генна активация (това включва гени, които имат супресивен ефект върху туморите), докато тяхната експресия насърчава клетъчната диференциация или апоптоза, както и инхибиране на туморния растеж. В същото време, индикаторите на вориностат, необходими за натрупването на ацетилирани хистони, спомагат за спиране на клетъчния цикъл, както и за апоптозата или диференциацията на модифицираните клетки.

В клетъчни култури веществото причинява апоптоза на много видове модифицирани туморни клетки. В туморни клетъчни култури лекарството е показало синергични или адитивни ефекти, когато се комбинира с други видове противотуморно лечение, включително сеанси на лъчетерапия, както и употребата на цитотоксични лекарства, лекарства, които забавят киназната активност, и индуктори на клетъчна диференциация.

In vivo, вориностат проявява противотуморна активност в относително широк спектър от модели на рак при гризачи. Те включват ксенотрансплантационни модели на злокачествени неоплазми в човешките млечни жлези и простата с дебело черво.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

Всмукване.

Фармакокинетичните свойства на лекарството са изследвани при 23 пациенти с широко разпространена форма на рак, която е рефрактерна или рецидивираща.

При еднократно приложение на лекарството в порция от 0,4 g (заедно с мазни храни), средната стойност (± стандартна AUC стойност) на серумната Cmax на лекарството е съответно 5,5±1,8 μmol/час и 1,2±0,62 μmol, а нивото му Tmax достига 4 (в рамките на 2-10) часа.

При еднократна доза от 0,4 g на гладно, средните AUC и Cmax достигат 4,2±1,9 μmol/час, както и 1,2±0,35 μmol, а средното ниво Tmax е 1,5 (в рамките на 0,5-10) часа.

Това ни позволява да заключим, че употребата на лекарството заедно с мазни храни води до 33% увеличение на продължителността на неговото усвояване, както и леко намаляване на скоростта му (индикаторът Tmax се регистрира 2,5 часа по-късно) в сравнение с употребата на Zolinza на гладно. По време на клинични изпитвания при хора с кожни Т-клетъчни лимфоми, вориностат е приеман с храна.

Многократното перорално приложение на лекарството (доза от 0,4 g) с храна е довело до средни стойности на AUC и Cmax в стационарно състояние съответно от 6,0±2,0 μmol/час и 1,2±0,53 μmol, и в допълнение към това, средно ниво на Tmax от 4 (диапазон 0,5-14) часа.

Процеси на дистрибуция.

В спектъра на плазмените индекси от 0,5-50 mcg/ml, около 71% от веществото се синтезира с протеини в кръвната плазма. Вориностат прониква през плацентата с висока скорост (при плъхове и зайци - при използване на дневни дози, равни съответно на 15 и 150 mg/kg). В този случай трансплацентарното равновесие се постига приблизително половин час след приложение.

Процеси на обмен.

Сред основните пътища на метаболитни трансформации на лекарството са процесите на глюкурониране, както и хидролизата с последващо β-окисление. В човешки кръвен серум са измерени индексите на два продукта от разпадането: О-глюкуронид на вориностат с 4-аналино-4-оксобутанова киселина. И двата елемента нямат лекарствена активност.

В сравнение с вориностатиновия елемент, равновесната експозиция на двата продукта от лекарствения метаболизъм е по-висока от аналогичния показател на вориностат, съответно 4 (вориностат О-глюкуронид) и 13 (4-аналино-4-оксобутанова киселина) пъти.

In vitro тестове върху човешки чернодробни микрозоми показват, че лекарството се биотрансформира слабо от ензимите на хемопротеин P450 (CYP) системата.

Екскреция.

Вориностат се екскретира главно по време на метаболизма и само по-малко от 1% от дозата се екскретира непроменена в урината. Това ни позволява да определим, че бъбречната екскреция почти не играе роля в процесите на елиминиране на лекарството от организма.

Равновесните стойности в урината показват 2 терапевтично неактивни продукта на лекарствения метаболизъм - вориностат проглюкуронид (16±5,8% от порцията) и 4-аналино-4-оксобутанова киселина (36±8,6% от порцията). Общото отделяне на активния компонент и неговите 2 продукта от разпадането е средно равно на 52±13,3% от дозата на Золинза.

Полуживотът на активната съставка на лекарството и О-глюкуронидния метаболит е около 2 часа, а полуживотът на 4-аналино-4-оксобутановата киселина е приблизително 11 часа.

[ 6 ]

Дозиране и администриране

Лекарството се приема перорално, с храна. Препоръчителната доза е 0,4 g (еквивалентно на 4 капсули), приемани веднъж дневно. При необходимост дозата може да се намали до 3 капсули (0,3 g от веществото), които също се приемат веднъж дневно. Дозовият режим може да се намали до 5 последователни дни в седмицата.

Терапията се провежда, докато всички симптоми на прогресия на патологията изчезнат напълно или се появят признаци на токсичност.

[ 8 ]

Употреба Zolinza по време на бременност

Не са провеждани адекватни и правилно контролирани проучвания относно употребата на Zolinza по време на бременност. На жени в репродуктивна възраст се препоръчва да се въздържат от планиране на бременност по време на периода на терапия. Ако е необходимо да се приема лекарството по време на бременност или ако по време на терапията настъпи бременност, пациентката трябва да бъде информирана, че лечението може потенциално да има отрицателен ефект върху плода.

Няма данни дали лекарството може да премине в кърмата. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата и съществува риск от сериозни нежелани реакции при кърмачето, се препоръчва да се спре кърменето по време на терапията.

Противопоказания

Основни противопоказания:

• тежка свръхчувствителност към който и да е компонент на лекарството;
• нарушение във функцията на черния дроб, което има тежка форма на проявление.

[ 7 ]

Странични ефекти Zolinza

Еднократната употреба на 0,4 g от веществото на ден води до появата на следните странични ефекти:

• стомашно-чревна дисфункция: гадене, запек, загуба на тегло, диария, загуба на апетит, повръщане и анорексия;
• Общи симптоми: втрисане и чувство на слабост;
• нарушения на хематопоезата: анемия или тромбоцитопения;
• нарушения на вкуса: сухота на устната лигавица или дисгеузия.

В допълнение към гореописаните нарушения, следните негативни симптоми също са доста често срещани (след еднократна употреба на 0,4 g от лекарството на ден):

• епидермални лезии: развитие на алопеция;
• нарушения, засягащи опорно-двигателния апарат: мускулни спазми;
• резултати от лабораторни изследвания: повишени нива на креатинин в кръвта.

Хората, приемащи лекарството в различни дози, са имали като цяло сходни профили на нежелани симптоми:

• инфекциозни или инвазивни признаци: понякога се развива бактериемия със стрептококов произход;
• нарушения на хранителните и метаболитните процеси: често се наблюдава дехидратация;
• съдова дисфункция: понякога се наблюдава спадане на кръвното налягане или развитие на дълбока венозна тромбоза;
• проблеми с дихателната дейност: често се наблюдава емболия в белодробните съдове;
• признаци, засягащи стомашно-чревния тракт: понякога се наблюдава кървене в стомашно-чревния тракт;
• нарушения на хепатобилиарния тракт: понякога се наблюдава исхемия в областта на черния дроб;
• проблеми с функционирането на нервната система: понякога са регистрирани припадъци или исхемичен инсулт;
• системни прояви: понякога имаше болка вътре в гръдната кост или повишаване на температурата, а също така, по неизвестна причина, настъпваше смърт.

Свръх доза

Няма специфични данни относно терапията при интоксикация със Золинза.

Следните дневни дози са тествани в клинични изпитвания: 0,6 g (веднъж дневно), 0,8 g (2 пъти дневно по 0,4 g) и 0,9 g (3 пъти дневно по 0,3 g). Не са наблюдавани нежелани реакции при 4 души, които са приемали доза, по-висока от препоръчителната (но не и най-високата тествана доза).

Терапевтичният ефект на лекарството може да се развие дори след като лекарственият елемент престане да се определя в кръвния серум. Няма данни за степента на екскреция на веществото по време на диализа.

В случай на предозиране е необходимо да се предприемат обичайните поддържащи мерки: отстраняване на неабсорбираното лекарство от стомашно-чревния тракт, след което наблюдение на функционирането на важни органи и системи и предписване (ако е необходимо) на поддържащи процедури.

[ 9 ], [ 10 ]

Взаимодействия с други лекарства

Кумаринови производни заедно с антикоагуланти.

Комбинирането на кумаринови форми на антикоагуланти с лекарството води до повишаване на PT стойностите, както и до повишаване на нивото на INR. Ако е необходима терапия с едновременна употреба на Zolinza и кумаринови производни, стойностите на INR и PT трябва да се проследяват редовно през целия период на терапия.

Други лекарства, които инхибират активността на хистоновите деацетилази.

Забранено е комбинирането на лекарството с други лекарства с подобен ефект (например с валпроева киселина), тъй като това може да засили тежестта на негативните симптоми, характерни за тази категория лекарства.

Комбинираната употреба на Zolinza и валпроева киселина е довела до развитие на тежка тромбоцитопения (степен 4) при пациентите, както и до анемия и кървене в стомашно-чревния тракт.

Други лекарства.

Вориностат инхибира микрозомните изоензими в рамките на CYP хемопротеиновата система, които участват в метаболитните процеси на други лекарства, само когато се използва във високи концентрации (ниво на PC50 >75 μmol). По време на изследването на генната експресия в човешки хепатоцити е открит потенциалът на вориностат да инхибира активността на CYP2C9 изоензимите, както и на CYP3A4, но при стойности ≥10 μmol - надвишаващи терапевтично значимите.

Следователно, в клиничната практика не се очаква ефектът на лекарството върху фармакокинетичните характеристики на други лекарства. Тъй като изоензимите на CYP хемопротеиновата система не участват в метаболитните трансформации на лекарствата, не се очаква развитие на взаимодействия с други лекарства, когато Золинза се приема в комбинация с вещества, които потискат или индуцират ензимите на CYP хемопротеиновата система.

Трябва обаче да се има предвид, че съответните клинични изпитвания, изучаващи взаимодействията на други лекарства и вориностат, не са провеждани.

[ 11 ], [ 12 ]

Условия за съхранение

Золинза трябва да се съхранява на място, недостъпно за малки деца. Температурните показатели не трябва да надвишават 30°C.

[ 13 ]

Срок на годност

Золинза може да се използва в рамките на 24 месеца от датата на освобождаване на терапевтичното лекарство.

[ 14 ]

Заявление за деца

Няма информация за възможната ефективност и безопасност на лекарството при деца, поради което то не се използва в педиатрията.

[ 15 ], [ 16 ]

Аналози

Аналог на лекарството е Вориностат.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]