Ривастигмин

Ривастигмин облекчава дефицитите в когнитивната функция, дължащи се на нарушена холинергична трансмисия при деменция, причинена от болестта на Алцхаймер или Паркинсон.

Показания Ривастигмин

Симптоматично лечение на лека до умерена деменция, причинена от болестта на Алцхаймер.

Симптоматично лечение на лека до умерена деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

Формуляр за освобождаване

• 1 капсула съдържа ривастигмин хидротартрат 2,4 mg, еквивалентен на 1,5 mg ривастигмин, или ривастигмин хидротартрат 4,8 mg, еквивалентен на 3 mg ривастигмин;
• Помощни вещества: микрокристална целулоза, хипромелоза, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат;
• Обвивка на капсулата: желатин, натриев лаурил сулфат, жълт железен оксид (E 172), червен железен оксид (E 172) (3 mg капсули), титанов диоксид (E 171).

Лекарствена форма. Твърди капсули.

Основни физикохимични свойства:

• Твърди капсули 1,5 mg: твърди желатинови капсули с непрозрачно тяло и капачка с жълт цвят; съдържимо на капсулата - прах от почти бял до леко жълтеникав цвят;
• Твърди капсули 3 mg: твърди желатинови капсули с непрозрачно тяло и оранжева капачка; съдържимо на капсулата - прах с почти бял до леко жълтеникав цвят.

Фармакодинамика

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестераза от карбаматен тип; смята се, че той насърчава холинергичното предаване чрез забавяне на разграждането на ацетилхолин, освобождаван от холинергични неврони с ненарушена функция.

Ривастигмин взаимодейства с целевите ензими, за да образува ковалентен комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже, перорална доза от 3 mg намалява активността на ацетилхолинестеразата (AChE) в цереброспиналната течност (CSF) с приблизително 40% през първите 1,5 часа. Ензимната активност се връща до изходните стойности приблизително 9 часа след достигане на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болестта на Алцхаймер, потискането на AChE активността от ривастигмин в CSF е дозозависимо, до най-високата изследвана доза, 6 mg два пъти дневно. Потискането на бутирилхолинестеразната активност в CSF на 14 пациенти с Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е подобно на потискането на AChE активността.

Фармакокинетика

Абсорбция: Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Максималната концентрация (Cmax) в плазмата се достига след приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на лекарството с целевия ензим, може да се очаква около 1,5 пъти по-висока бионаличност, отколкото при увеличаване на дозата. Абсолютна бионаличност след приложение на дозата

3 mg - приблизително 36% ± 13%. Приемът на ривастигмин с храна забавя абсорбцията (tmax) с 90 минути, намалява Cmax и увеличава AUC с приблизително 30%.

Разпределение: Свързването на ривастигмин с протеините е около 40%. Той лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера; привидният обем на разпределение е 1,8 - 2,7 L/kg.

Метаболизъм -- Ривастигмин се превръща бързо и екстензивно (плазмен полуживот приблизително 1 час), главно чрез хидролиза, в декарбамилиран продукт, медииран от холинестераза. In vitro този метаболит леко инхибира ацетилхолинестеразата (< 10%).

Въз основа на in vitro проучвания, не се очаква фармакокинетично взаимодействие с лекарства, метаболизирани от следните цитохромни изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на данни от in vitro експерименти и проучвания върху животни, основните цитохром P450 изоензими участват минимално в метаболизма на ривастигмин. Общият клирънс на ривастигмин от плазмата след интравенозно приложение в доза от 0,2 mg е приблизително 130 L/час и намалява до 70 L/час след интравенозно приложение на доза от 2,7 mg.

Елиминиране: Ривастигмин не се открива непроменен в урината; основният път на екскреция е бъбречната екскреция под формата на метаболити. След приложение на l4C-ривастигмин, бъбречната екскреция е бърза и почти пълна (> 90%) в рамките на 24 часа.

По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с изпражненията. Не е установено натрупване на ривастигмин или неговия декарбамилиран метаболит при пациенти с болестта на Алцхаймер.

Фармакокинетичният анализ показа, че приложението на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болестта на Алцхаймер след приложение на ривастигмин в капсули в дози до 12 mg/ден.

Възрастни хора -- Докато бионаличността на ривастигмин при възрастни хора е по-висока, отколкото при млади здрави доброволци, проучвания при пациенти с болестта на Алцхаймер на възраст от 50 до 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Пациенти с чернодробна дисфункция. При пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция, Cmax на ривастигмин е била около 60% по-висока, а AUC - повече от два пъти по-висока, отколкото при здрави индивиди.

Пациенти с нарушена бъбречна функция: при пациенти с умерено бъбречно увреждане Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи, отколкото при здрави индивиди. Въпреки това, при пациенти с тежко бъбречно увреждане не са установени промени в Cmax и AUC на ривастигмин.

Дозиране и администриране

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в диагностицирането и лечението на деменция, причинена от болестта на Алцхаймер, или деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави в съответствие с настоящите насоки. Терапията с ривастигмин трябва да се започва само когато има на разположение лица, полагащи грижи, които редовно да наблюдават приема на лекарства от пациента.

Ривастигмин се приема 2 пъти дневно, сутрин и вечер, заедно с храна. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Началната доза е 1,5 mg 2 пъти дневно.

Титриране на дозата: началната доза е 1,5 mg два пъти дневно. Ако тази доза се понася добре, след поне две седмици лечение, тя може да се увеличи до 3 mg два пъти дневно. Последващото увеличение до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти дневно трябва да се основава на добрата поносимост към настоящата доза и е разрешено не по-рано от две седмици лечение с тази доза.

Ако при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, се появят нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремна болка или намален апетит), загуба на тегло или влошаване на екстрапирамидни симптоми (напр. тремор), може да се опитате да пропуснете една или повече дози. Ако нежеланите реакции не изчезнат, дневната доза трябва временно да се намали до предишната добре поносима доза или лечението трябва да се преустанови.

Поддържаща доза: ефективната доза е 3-6 mg 2 пъти дневно.

За постигане на максимален терапевтичен ефект, пациентите трябва да използват най-високата добре поносима доза. Препоръчителната максимална доза е 6 mg 2 пъти дневно.

Поддържащото лечение може да продължи, докато е от полза за пациента. Следователно, клиничната полза от ривастигмин трябва редовно да се преоценява, особено при пациенти, получаващи доза по-малка от 3 mg два пъти дневно. Ако тежестта на симптомите на деменция не намалее след 3 месеца лечение, лечението трябва да се прекрати. Освен това, трябва да се обмисли прекратяване на лечението, ако вече не се наблюдават признаци на терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да бъде предвиден. Най-добър лечебен ефект обаче е наблюдаван при пациенти с болестта на Паркинсон с умерено тежка деменция и при пациенти с болестта на Паркинсон със зрителни халюцинации.

Не са провеждани клинични изпитвания с продължителност повече от 6 месеца за изследване на терапевтичния ефект.

Възобновяване на терапията.

Ако лечението е било прекъснато за повече от три дни, то трябва да се възобнови от доза от 1,5 mg два пъти дневно. След това дозата трябва да се титрира, както е описано по-горе.

Бъбречна и чернодробна дисфункция.

Поради засиления ефект на лекарството при лека до умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност, се препоръчва точно коригиране на дозата чрез титриране според индивидуалната поносимост. Капсули Ривастигмин Орион могат да се използват при пациенти с тежко чернодробно увреждане, при условие че се извършва внимателно наблюдение.

Деца: Ривастигмин не е показан за употреба при деца.

Употреба Ривастигмин по време на бременност

При животни ривастигмин и/или метаболитите му проникват през плацентата. Няма клинични данни за употребата на ривастигмин по време на бременност. По време на пери- и постнатални проучвания при животни е установено удължаване на бременността. Ривастигмин не трябва да се използва при бременни жени, освен ако не е абсолютно необходимо.

Период на кърмене: Установено е, че ривастигмин се екскретира в млякото при животни. Не е известно дали ривастигмин се екскретира в кърмата. Поради това, жени, приемащи ривастигмин, не трябва да кърмят.

Фертилитет: Проучвания върху животни не показват нежелани ефекти върху фертилитета и развитието на ембрионите и фетусите. Ефектът на ривастигмин върху фертилитета при хора не е известен.

Противопоказания

Това лекарство е противопоказано при пациенти с известна свръхчувствителност към ривастигмин, други карбаматни производни или някое от помощните вещества в състава.

Контактен алергичен дерматит в анамнезата, възникнал на фона на прилагането на лекарството, съдържащо ривастигмин под формата на пластир.

Странични ефекти Ривастигмин

Най-честите нежелани реакции включват стомашно-чревни нарушения, включително гадене (38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Клинични проучвания показват, че жените са по-податливи на стомашно-чревни нежелани реакции и загуба на тегло, отколкото мъжете.

Честотата на нежеланите реакции е категоризирана, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1000, <1/100); редки (≥1/10000 до <1/1000); много редки (<1/10000); с неизвестна честота (не може да се определи от наличните данни).

При пациенти с деменция, причинена от болестта на Алцхаймер, са наблюдавани нежелани реакции по време на лечение с ривастигмин:

Инфекции и инфекции.

Много редки: инфекции на пикочните пътища.

Психични разстройства.

Чести: възбуда, объркване, кошмари, тревожност.

Нечести: безсъние, депресия.

Много редки: халюцинации.

С неизвестна честота: агресия, безпокойство.

Страна на нервната система.

Много често: замаяност.

Чести: главоболие, сънливост, тремор.

Нечести: синкоп.

Рядко: гърчове.

Много редки: екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на болестта на Паркинсон).

Сърдечно-съдова система.

Рядко: ангина пекторис.

Много редки: аритмии (включително брадикардия, блок на предсърдно-вентрикуларния възел, предсърдно мъждене и тахикардия), артериална хипертония.

С неизвестна честота: синдром на слабост на синусовия възел.

Стомашно-чревен тракт.

Много често: гадене, повръщане, диария.

Чести: коремна болка и диспепсия.

Рядко: стомашни и дуоденални язви.

Изключително редки: кръвоизлив от стомашно-чревния тракт, панкреатит.

Честотата е неизвестна: някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода.

Метаболитни и хранителни нарушения.

Много чести: анорексия.

Чести: намален апетит.

Неизвестна честота: дехидратация.

Хепатобилиарна система.

Нечести: повишаване на чернодробните параметри.

Неизвестна честота: хепатит.

Кожа и подкожна тъкан.

Чести: повишено изпотяване.

Рядко: обриви.

Неизвестна честота: сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран).

Общи смущения.

Често: повишена умора, астения, неразположение.

Нечести: случайно падане.

Резултати от изследванията.

Чести: намаляване на телесното тегло.

При пациенти с деменция, причинена от болестта на Паркинсон, са наблюдавани нежелани реакции по време на лечение с ривастигмин:

Психични разстройства.

Чести: безсъние, тревожност, безпокойство, халюцинации, депресия.

С неизвестна честота: агресия.

Страна на нервната система.

Много чести: тремор.

Чести: замаяност, сънливост, главоболие, влошаване на болестта на Паркинсон, брадикинезия, дискинезия, хипокинезия, феномен на зъбно колело.

Нечести: дистония.

Сърдечно-съдова система.

Чести: брадикардия, артериална хипертония.

Нечести: предсърдно мъждене, блок на предсърдно-вентрикуларния възел, артериална хипотония.

С неизвестна честота: синдром на слабост на синусовия възел.

Стомашно-чревен тракт.

Много често: гадене, повръщане.

Чести: диария, намален апетит, коремна болка и диспепсия, повишена секреция на слюнка.

Хепатобилиарна система.

Неизвестна честота: хепатит.

Кожа и подкожна тъкан.

Чести: повишено изпотяване.

С неизвестна честота: алергичен дерматит (дисеминиран).

Мускулно-скелетна система и съединителна тъкан:

Чести: мускулна ригидност.

Метаболитни и хранителни нарушения.

Чести: анорексия, дехидратация.

Общи смущения.

Много често: случайно падане.

Чести: повишена умора, астения, нарушения на походката, паркинсонова походка.

Свръх доза

Симптоми: повечето случаи на предозиране не са показали никакви клинични признаци или симптоми и почти всички пациенти са продължили лечението с ривастигмин в рамките на 24 часа.

При умерени отравяния са съобщавани холинергична токсичност с мускаринови симптоми като миоза, зачервяване, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и хиперсекреция на слюнката.

В по-тежки случаи могат да се развият никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и спиране на дишането с възможна смърт.

Освен това, в постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, объркване, артериална хипертония, халюцинации и неразположение.

Лечение: тъй като полуживотът на ривастигмин от кръвната плазма е приблизително 1 час, а продължителността на инхибиране на ацетилхолинестеразата е приблизително 9 часа, в случаи на асимптоматично предозиране не се препоръчва прием на следващата доза ривастигмин в рамките на 24 часа. В случай на предозиране със силно гадене и повръщане, трябва да се обмисли прилагането на антиеметици. В случай на други нежелани реакции трябва да се приложи симптоматична терапия.

В случай на тежко предозиране може да се приложи атропин. Препоръчителната начална доза атропин сулфат е 0,03 mg/kg с последващо увеличение в зависимост от клиничните признаци. Употребата на скополамин като антидот не се препоръчва.

Взаимодействия с други лекарства

Като инхибитор на холинестеразата, ривастигмин може да увеличи ефектите на мускулни релаксанти като сукцинилхолин по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на анестетични средства. Ако е необходимо, може да се обмисли коригиране на дозата или временно прекъсване на лечението.

Поради фармакодинамичните си ефекти, ривастигмин не трябва да се използва с други холиномиметици; той може също да взаимодейства с антихолинергични лекарства като оксибутинин, толтеродин.

При комбинираната употреба на различни бета-блокери (включително атенолол) и ривастигмин са съобщавани адитивни ефекти, водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Най-големият риск е свързан със сърдечносъдовите бета-блокери, но има съобщения и за пациенти, които са използвали други бета-блокери. Поради това е необходимо повишено внимание при комбиниране на ривастигмин с бета-блокери, както и с други лекарства, които причиняват брадикардия (напр. антиаритмични средства от клас III, калциеви канални антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията е рисков фактор за развитие на пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes), комбинирайте ривастигмин с лекарства, които могат да доведат до пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes), като антипсихотични лекарства, т.е. Някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамид (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенамил, еритромицин IV, халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин трябва да се използват с повишено внимание и при необходимост да се извършва клинично наблюдение (ЕКГ).

Не са открити фармакокинетични взаимодействия между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуксетин по време на проучвания при здрави доброволци. Ривастигмин не повлиява удължаването на протромбиновото време под въздействието на варфарин. При едновременно приложение на дигоксин и ривастигмин не е установен нежелан ефект върху сърдечната проводимост.

Метаболитните взаимодействия изглеждат малко вероятни, въпреки че ривастигмин може да инхибира метаболизма на други лекарства, медииран от бутирилхолинестераза.

Условия за съхранение

Съхранявайте при температура не по-висока от 25°C на място, недостъпно за деца.

Специални инструкции

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено се увеличават с увеличаване на дозата. Ако лечението се прекъсне за повече от няколко дни, то трябва да се възобнови с доза от 1,5 mg два пъти дневно, за да се намали вероятността от нежелани реакции (напр. повръщане).

В хода на пострегистрационната употреба на лекарството са получени данни за развитието на алергичен дерматит (дисеминиран) при някои пациенти, използващи ривастигмин, независимо от пътя на приложение (перорално, трансдермално). В тези случаи употребата на лекарството трябва да се прекрати.

Пациентите и техните болногледачи трябва да бъдат информирани по подходящ начин за възможността за развитие на съответните реакции.

Титриране на дозата: нежелани реакции (напр. артериална хипертония и халюцинации при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер, и влошаване на екстрапирамидните симптоми, особено тремор, при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон) са наблюдавани скоро след повишаване на дозата. Те могат да намалеят след намаляване на дозата. В други случаи лекарството е било преустановено.

Стомашно-чревни нарушения, като гадене и повръщане, са наблюдавани особено в началото на лечението и при повишаване на дозата. Нежеланите реакции са по-чести при жените.

При пациенти, които развият признаци на дехидратация, в резултат на продължителна диария или повръщане, се препоръчва интравенозно приложение на течности и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с ривастигмин, поради възможния риск от сериозни усложнения.

При болестта на Алцхаймер може да се наблюдава намаляване на телесното тегло, свързано с употребата на инхибитори на холинестеразата, включително ривастигмин. Теглото на пациента трябва да се следи по време на терапията.

В случай на силно повръщане, свързано с лечението с ривастигмин, се препоръчва подходяща корекция на дозата. Някои случаи на силно повръщане са били свързани с руптура на хранопровода. По-специално, такива явления са наблюдавани след повишаване на дозата или употреба на високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да доведе до брадикардия, която е рисков фактор за развитие на пароксизмални камерни torsades de pointes, главно при пациенти с рискови фактори. Лекарството трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с повишен риск от развитие на пароксизмални камерни torsades de pointes (torsades de pointes), напр. пациенти с некомпенсирана сърдечна недостатъчност, пациенти, наскоро прекарали миокарден инфаркт, пациенти с брадиаритмия, склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия или при едновременна употреба с лекарства, които индуцират QT интервала и/или с пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes).

Както при други холиномиметици, е необходимо повишено внимание при предписване на ривастигмин на пациенти със синдром на слабост на синусовия възел или нарушения на проводимостта (блок на синусовия възел, блок на предсърдно-вентрикуларния възел).

Подобно на други холинергични вещества, ривастигмин може да увеличи секрецията на стомашен сок. Необходимо е повишено внимание при предписване на лекарството на пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или предразположеност към тези състояния.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма или обструктивна белодробна болест.

Холиномиметиците могат да предизвикат или влошат обструкция на пикочните пътища и гърчове. Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти, предразположени към тези патологии.

Възможността за употреба на ривастигмин при пациенти с тежка деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер или Паркинсон, други видове деменция или други видове нарушения на паметта (напр. свързано с възрастта намаляване на когнитивните функции), не е изследвана.

Подобно на други холиномиметици, ривастигмин може да влоши или индуцира екстрапирамидни симптоми. При пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, са наблюдавани случаи на влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишена честота на тремор. В някои случаи терапията с ривастигмин е трябвало да бъде прекратена поради тези явления (а именно, честотата на прекъсване на лекарствената терапия поради тремор е била 1,7% в групата на ривастигмин и 0% в групата на плацебо). Препоръчва се клинично наблюдение на тези събития.

Пациенти с нарушена чернодробна и бъбречна функция

По-често развитие на нежелани реакции може да се наблюдава при пациенти с клинично значима чернодробна и бъбречна дисфункция. Препоръчва се внимателно титриране на дозата на ривастигмин според индивидуалната поносимост при тази категория пациенти. Употребата на ривастигмин при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не е проучена.

Пациенти с телесно тегло под 50 кг

Пациентите с телесно тегло под 50 kg са по-склонни към развитие на нежелани реакции, така че има голяма вероятност за прекратяване на лечението с лекарството при такива пациенти.

Способност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми.

Болестта на Алцхаймер може да доведе до постепенно влошаване на способността за шофиране и работа с машини. Освен това, ривастигмин може да причини замаяност и сънливост, особено в началото на лечението и при повишаване на дозата. В резултат на това, ривастигмин има незначителен или умерен ефект върху способността за шофиране на превозни средства и работа с механизми. Следователно, способността на пациенти с деменция, получаващи ривастигмин, да шофират моторни превозни средства или да работят със сложни механизми, трябва периодично да се оценява от лекуващия лекар.

Срок на годност

5 години.