Причини за системен лупус еритематозус

Причините за развитието на системен лупус еритематозус остават неясни и до днес, което създава трудности при диагностиката и лечението. Предполага се, че различни ендо- и екзогенни фактори влияят върху развитието на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хронично възпалително заболяване с автоимунен произход, характеризиращо се с увреждане на съединителната тъкан и множество системи на тялото. Етиопатогенезата на СЛЕ остава обект на активни изследвания, но натрупаните данни ни позволяват да твърдим, че заболяването има полиетиологичен характер, т.е. развитието му се причинява от взаимодействието на много фактори - генетични, епигенетични, имунологични, хормонални и фактори на околната среда.

I. Генетична предразположеност

Генетичната основа на системния лупус е подкрепена от висока степен на фамилна агрегация, повишен риск от заболяването при монозиготни близнаци и откриване на специфични генетични маркери. Сред най-значимите генетични фактори трябва да се подчертаят следните:

1. Гени на главния комплекс за хистосъвместимост (HLA)
   От особено значение са алелите на HLA клас II, по-специално HLA-DR2 и HLA-DR3, които са свързани с нарушено представяне на автоантигени и намалена толерантност към тях.

2. Гени на комплементната система
   Мутациите или дефицитите на C1q, C2 и C4 нарушават ефективното елиминиране на апоптотичните клетки, което насърчава натрупването на вътреклетъчен материал и развитието на автоимунен отговор.

3. Гени на сигнални молекули и транскрипционни фактори
   Полиморфизмите в IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, както и мутациите в TLR рецепторите (особено TLR7 и TLR9) усилват активирането на вродения имунитет, производството на интерферони и допринасят за развитието на автоагресия.

Наследствената предразположеност не е задължителна причина за системен лупус еритематозус (СЛЕ), но тя създава биологична основа, върху която се реализират патологични механизми под влияние на други фактори.

II. Епигенетични механизми

През последните години епигенетичните нарушения се считат за ключови фактори за активирането на автоимунни реакции при системен лупус еритематозус (СЛЕ), особено при липса на наследствени мутации. Основните епигенетични механизми включват:

1. ДНК хипометилиране
   CD4⁺ T лимфоцитите от пациенти със системен лупус е доказано, че имат намалено метилиране на гени, които контролират експресията на повърхностни рецептори и цитокини, като CD11a, CD70 и CD40L. Това води до анормално активиране и пролиферация на автоагресивни клетки.

2. Нарушения в модификацията на хистоните
   Ацетилирането и метилирането на хистоните регулират достъпа до генетичен материал. Промените в тези процеси променят експресията на ключови имунни гени, включително тези, които регулират производството на интерферони и други провъзпалителни молекули.

3. МикроРНК (miRNA)
   Дисбалансите между различните miRNA могат да повлияят на стабилността и транслацията на mRNA, участващи в регулирането на имунния отговор. Особено важни са miR-146a, miR-155, miR-21, участващи в регулирането на TLR сигнализацията и активирането на B-лимфоцитите.

Епигенетичните модификации до голяма степен се индуцират от външни фактори, което ги прави ключово звено в прилагането на екологични тригери върху генетично предразположена почва.

III. Нарушение на имунологичната толерантност

Централният елемент в развитието на системния лупус е загубата на имунна толерантност към собствените клетъчни антигени. Тази загуба се реализира в следните посоки:

1. Активиране на автоагресивни Т-лимфоцити

В условия на намалена регулаторна Т-клетка (Treg) функция, автоактивните CD4⁺ клетки разпознават собствени антигени и индуцират В-клетъчен отговор.

2. Хиперактивиране на В-лимфоцитите и образуване на автоантитела

В-лимфоцитите, получили сигнал от Т-клетки и дендритни клетки, се диференцират в плазмени клетки и започват да произвеждат автоантитела към ДНК, хистони, рибонуклеопротеини и други компоненти на ядрото.

3. Активиране на вродения имунитет чрез интерферони

Плазмоцитоидните дендритни клетки (pDCs), активирани от имунни комплекси, съдържащи ДНК и РНК, произвеждат интерферони тип I, които усилват възпалителната каскада и подпомагат активирането на автоимунните Т и В клетки.

IV. Хормонални и полови влияния

Високата разпространеност на системния лупус еритематозус (СЛЕ) сред жените (съотношение до 9:1) показва важна роля на хормоналните фактори в патогенезата. Ключови наблюдения:

• Естрогените засилват имунния отговор чрез увеличаване на производството на антитела и активиране на Т-хелперите.
• Хормоналните колебания по време на пубертета, менструалния цикъл, бременността или хормоналната терапия могат да провокират проявата или обострянето на заболяването.
• При мъжете заболяването протича по-тежко, което се обяснява с компенсаторна хиперреакция при липса на защитна регулация на естрогените.

V. Фактори на околната среда

Въпреки генетичната предразположеност, заболяването често се провокира от външни фактори. Сред тях:

• Ултравиолетово лъчение - предизвиква увреждане на кератиноцитите, апоптоза и освобождаване на ядрени антигени.
• Вирусните инфекции – вирус на Епщайн-Бар, цитомегаловирус, херпесен вирус тип 6 – активират вродения имунитет и могат да насърчат молекулярната мимикрия.
• Лекарства като хидралазин, прокаинамид, изониазид, хлорпромазин и др. могат да причинят лекарствено-индуциран лупус.
• Замърсяване на въздуха - хроничното вдишване на фини частици (PM2.5, NO₂) е свързано с повишен риск от системен лупус еритематозус (СЛЕ) поради повишен оксидативен стрес и епигенетични мутации.
• Психоемоционалният стрес може да модулира невроендокринната регулация на имунната система и да действа като катализатор за клинична проява.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Заключение

По този начин, системният лупус еритематозус е резултат от взаимодействието на множество причинно-следствени фактори. Генетичната предразположеност е в основата на нарушена имунна регулация, но клиничното проявление на заболяването в повечето случаи изисква излагане на външни тригери, които причиняват епигенетични модификации, активиране на вродения имунитет и производство на автоантитела. Разбирането на тези причини открива перспективи за ранна диагностика, прогноза и персонализиран подход към лечението на системния лупус еритематозус.