Подагрозна нефропатия

Терминът подагрична нефропатия включва различни форми на бъбречно увреждане, причинени от нарушения в пуриновия метаболизъм и други метаболитни и съдови промени, характерни за подаграта.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

Подаграта засяга 1-2% от населението, предимно мъже, като увреждане на бъбреците се развива при 30-50% от пациентите с подагра. При персистиращо асимптоматично повишаване на нивата на пикочна киселина в кръвта над 8 mg/dl, рискът от развитие на хронична бъбречна недостатъчност се увеличава 3-10 пъти. Всеки 4-ти пациент с подагра развива терминална хронична бъбречна недостатъчност.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патогенеза

Основните патогенетични механизми на подагричната нефропатия са свързани с повишен синтез на пикочна киселина в организма, както и с развитието на дисбаланс между процесите на тубулна секреция и реабсорбция на уратите. Хиперпродукцията на пикочна киселина се причинява от дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Последната се контролира от гени, локализирани в Х хромозомата, което обяснява защо подаграта засяга предимно мъжете. Пълният дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза води до синдром на Леш-Нихан, характеризиращ се с ранно и особено тежко протичане на подаграта. Хиперурикемията се причинява и от повишено вътреклетъчно разрушаване на АТФ - дефект, характерен за гликогеноза (I, III, V тип), вродена непоносимост към фруктоза, хроничен алкохолизъм.

В същото време, повечето пациенти с първична подагра се диагностицират с тубулна дисфункция: намалена секреция, повишени различни фази на реабсорбция. Важна роля в патогенезата играе дефектът на тубулната ацидогенеза, който насърчава кристализацията на урати в урината, което води до образуване на урина с персистиращо киселинна реакция (pH <5) при подагра.

Увреждащият бъбреците ефект на хиперурикозурията води до уратна нефролитиаза с вторичен пиелонефрит, увреждане на бъбречната интерстициална тъкан от урати с развитие на хроничен тубулоинтерстициален нефрит (ХТИН) и остра бъбречна недостатъчност, дължаща се на интратубуларна обструкция от кристали на пикочната киселина (остра нефропатия на пикочната киселина). Хиперурикемията, дължаща се на активирането на бъбречната RAAS и циклооксигеназа-2, увеличава производството на ренин, тромбоксан и пролиферационен фактор на съдовите гладкомускулни клетки. В резултат на това се развива аферентна артериолопатия с бъбречна хипертония и последваща гломерулосклероза. Абдоминалният тип затлъстяване, хиперлипидемията с инсулинова резистентност и хиперфосфатемията, характерни за подаграта, допринасят за развитието на тежка атеросклероза на бъбречните артерии с реноваскуларна хипертония, образуването на двустранни медуларни бъбречни кисти и добавянето на уратна калциева нефролитиаза.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми подагрозна нефропатия

Симптомите на подагрозна нефропатия включват развитието на остър артрит на фона на ясни признаци на метаболитен синдром. Клинично диагнозата "подагрозна нефропатия" е най-вероятна при наличие на признаци на алиментарно затлъстяване от абдоминален тип в комбинация с обемно-зависима хипертония, атерогенна хиперлипидемия, хиперинсулинемия и микроалбуминурия.

Уратната нефролитиаза обикновено се характеризира с двустранни лезии, чести рецидиви на образуване на камъни и понякога коралова нефролитиаза. Уратните камъни са рентгенопрозрачни и се визуализират по-добре чрез ехография. Извън пристъп, промените в анализа на урината често липсват. При бъбречна колика се откриват хематурия и уратна кристалурия. При продължителна бъбречна колика, нефролитиазата понякога води до пристъп на вторичен пиелонефрит, постренална остра бъбречна недостатъчност; при продължително протичане - до хидронефротична трансформация на бъбрека, пионефроза.

Хроничният тубулоинтерстициален нефрит се характеризира с персистиращ уринен синдром, често комбиниран с артериална хипертония. Протеинурията, ненадвишаваща 2 g/l, е съпроводена с микрохематурия при повече от половината от пациентите. Обикновено не се откриват камъни, но се наблюдават епизоди на макрохематурия с преходна олигурия и азотемия, провокирани от дехидратация, респираторни заболявания. Двустранни медуларни кисти (0,5-3 cm в диаметър) се откриват при 1/3 от пациентите. Типично е ранното добавяне на хипостенурия и никтурия, както и хипертония с гломерулосклероза. Артериалната хипертония обикновено е контролирана. Развитието на трудно контролирана хипертония показва прогресия на гломерулосклероза и нефроангиосклероза или образуване на атеросклеротична стеноза на бъбречната артерия.

Острата пикочнокиселинна нефропатия се проявява внезапно с олигурия, тъпа болка в кръста с дизурия и макрохематурия, често комбинирана с пристъп на подагрозен артрит, хипертонична криза, пристъп на бъбречна колика. Олигурията е съпроводена с отделяне на червено-кафява урина (уратна кристалурия). В същото време концентриращата способност на бъбреците е относително запазена, отделянето на натрий с урината не се увеличава. Впоследствие олигурията бързо преминава в анурия. С влошаване на интратубуларната обструкция чрез образуване на множество уратни камъни в пикочните пътища и в пикочния мехур, азотемията се увеличава с особено висока скорост, което прави този вариант спешна форма на внезапно възникнала подагрозна нефропатия.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Форми

Подагричната нефропатия се разделя на следните клинични форми:

• уратна нефролитиаза;
• хроничен тубулоинтерстициален нефрит;
• остра пикочнокиселинна нефропатия.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Диагностика подагрозна нефропатия

Често пациентите с подагра страдат от абдоминално затлъстяване.

Лабораторна диагностика на подагрична нефропатия

Лабораторната диагностика на подагричната нефропатия се основава на диагностиката на нарушения в метаболизма на пикочната киселина: откриване на хиперурикемия (>7 mg/dl), хиперурикозурия (>1100 mg/ден), вътреклетъчни кристали на пикочна киселина в синовиалната течност.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Инструментална диагностика на подагрична нефропатия

Кристали на пикочна киселина се откриват в съдържанието на тофусите с помощта на поляризационна микроскопия.

Диференциална диагноза на подагрична нефропатия

Необходимо е да се прави разлика между подагра и вторична хиперурикемия. Известни са следните заболявания, често съпроводени с нарушения на пуриновия метаболизъм:

• хронична оловна интоксикация (оловен нефропатия);
• хронична злоупотреба с алкохол;
• аналгетична нефропатия;
• широко разпространен псориазис;
• саркоидоза;
• берилиоза;
• хипотиреоидизъм;
• миелопролиферативни заболявания;
• поликистозна болест;
• цистиноза.

Вторичната хиперурикемия, предизвикана от лекарства, също трябва да се диференцира от първичната подагра. Лекарствата, които задържат пикочна киселина в бъбреците, включват:

• тиазидни и бримкови диуретици;
• салицилати;
• НСПВС;
• никотинова киселина;
• етамбутол;
• циклоспорин;
• цитостатици;
• антибиотици.

Особено значение се отдава на диагнозата хронична бъбречна недостатъчност (подагрозната „маска“ на уремия), която рязко нарушава бъбречното елиминиране на пикочната киселина.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Лечение подагрозна нефропатия

Лечението на подагричната нефропатия (остра форма) се провежда в съответствие с принципите за лечение на остра бъбречна недостатъчност, причинена от остра интратубуларна обструкция (вижте остра бъбречна недостатъчност ). При липса на анурия и признаци на уретерална обструкция от урати (постренална остра бъбречна недостатъчност) се използва консервативно лечение. Използва се продължителна интензивна инфузионна терапия (400-600 ml/h), включваща:

• изотоничен разтвор на натриев хлорид;
• 4% разтвор на натриев бикарбонат;
• 5% разтвор на декстроза;
• 10% разтвор на манитол (3-5 ml/kg/h);
• фуроземид (до 1,5-2 g/ден, в разделени дози).

В този случай е необходимо да се поддържа диуреза на ниво от 100-200 ml/h, а pH на урината - над 6,5, което осигурява разтваряне на уратите и отделяне на пикочна киселина. Едновременно с това се предписва алопуринол в доза от 8 mg/(kg x ден). Ако няма ефект от показаната терапия в рамките на 60 часа, пациентът се прехвърля на остра хемодиализа.

Лечението на подагрична нефропатия (хронична форма) е сложно и включва решаване на следните проблеми:

• коригиране на нарушенията на пуриновия метаболизъм;
• корекция на метаболитната ацидоза и pH на урината;
• нормализиране на кръвното налягане;
• корекция на хиперлипидемия и хиперфосфатемия;
• лечение на усложнения (предимно хроничен пиелонефрит).

Диетата е нископуринова, нискокалорична; трябва да се комбинира с много алкални напитки. Дългосрочното спазване на такава диета намалява нивото на пикочна киселина в кръвта с 10% (урикозурия - с 200-400 мг/ден), спомага за нормализиране на телесното тегло, нивата на липидите и фосфатите в кръвта, както и метаболитната ацидоза. При подагрична нефропатия в стадий на хронична бъбречна недостатъчност трябва да се използва нископротеинова диета.

Алопуринолът намалява производството на урат и нивата на пикочна киселина в кръвта чрез инхибиране на ензима ксантин оксидаза. Той насърчава разтварянето на уратите. В допълнение към контролирането на метаболизма на пурините, ксантин оксидазата води до образуването на свободни радикали, които увреждат съдовия ендотел. Хипоурикемичният ефект на алопуринола корелира с неговия нефропротективен ефект, свързан с намаляване на протеинурията, производството на ренин, свободните радикали, както и със забавяне на гломерулосклерозата и нефроангиосклерозата.

Показания за употреба на алопуринол:

• асимптоматична хиперурикемия, комбинирана с хиперурикозурия, повече от 1100 mg/ден;
• подагрозен хроничен тубулоинтерстициален нефрит;
• уратна нефролитиаза;
• Превенция на остра пикочнокиселинна нефропатия при онкологични пациенти и нейното лечение.

Дневната доза алопуринол (200 до 600 mg/ден) зависи от тежестта на хиперурикемията. Поради възможността от обостряне на подагрозен артрит е препоръчително лечението с алопуринол да започне в болница и лекарството да се комбинира с НСПВС или колхицин (1,5 mg/ден) в продължение на 7-10 дни. През първите седмици от лечението на уратна нефролитиаза с алопуринол е препоръчително да се комбинира с лекарства, които повишават разтворимостта на уратите в урината (магурлит, калиево-натриев хидрогенцитрат, калиев бикарбонат, ацетазоламид). При хроничен тубулоинтерстициален нефрит дозата на алопуринол се намалява с намаляване на CF и е противопоказан при тежка хронична бъбречна недостатъчност. Алопуринол усилва ефекта на индиректните антикоагуланти.

Урикозуричните лекарства коригират хиперурикемията чрез увеличаване на екскрецията на пикочна киселина в урината. Прилагат се при асимптоматична хиперурикемия, подагрозен хроничен тубулоинтерстициален нефрит. Тези лекарства са противопоказани при хиперурикозурия, уратна нефролитиаза, хронична бъбречна недостатъчност. Най-често се използват пробенецид (начална доза 0,5 g/дневно), сулфинпиразон (0,1 g/дневно), бензобромарон (0,1 g/дневно). Възможна е комбинация от алопуринол с бензобромарон или сулфинпиразон. Лозартан също има урикозуричен ефект.

Цитратните смеси (калиево-натриево-хидрогенцитрат, магурлит, блемарен) коригират метаболитната ацидоза, повишават pH на урината до 6,5-7 и по този начин разтварят малките уратни камъни. Показани са при уратна нефролитиаза. Калиево-натриево-хидрогенцитрат или магурлит се приемат преди хранене 3-4 пъти дневно (дневна доза 6-18 g). По време на лечението е необходимо постоянно наблюдение на pH на урината, тъй като рязкото ѝ алкализиране може да доведе до кристализация на фосфати. Цитратните смеси са противопоказани при хронична бъбречна недостатъчност, активен пиелонефрит и трябва да се използват с повишено внимание при хипертония (съдържат много натрий). Цитратните смеси са неефективни при големи камъни, когато е показана дистанционна литотрипсия или пиелолитотомия.

Антихипертензивни лекарства

Задачите на хипотензивната терапия при подагрозната нефропатия включват осигуряване на нефропротективен и кардиопротективен ефект. При лечението не трябва да се използват лекарства, които задържат пикочна киселина (тиазидни и бримкови диуретици) и влошават хиперлипидемията (неселективни бета-блокери). Лекарствата по избор са АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II рецепторите и блокери на калциевите канали.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Хиполипидемични лекарства

Статини (ловастатин, флувастатин, правастатин) се прилагат при пациенти с подагра с нива на LDL > 130 mg/dl. Когато статините се комбинират с ACE инхибитори, хиполипидемичният и хипотензивният ефект се засилват, а рискът от смъртност от остър миокарден инфаркт се намалява чрез намаляване на концентрацията на C-реактивен протеин в кръвта и забавяне на хипертрофията на лявата камера. Нефропротективният ефект на статините също се увеличава при комбиниране с ACE инхибитори, намалявайки протеинурията и стабилизирайки CF.

Прогноза

Уратната нефролитиаза и подагрозен хроничен тубулоинтерстициален нефрит обикновено се появяват в един от етапите на дългосрочно протичане на хронична тофозна подагра с пристъпи на подагрозен артрит и се характеризират с продължително протичане. В 30-40% от случаите нефропатията е първият признак на бъбречната "маска" на подаграта или се развива на фона на атипичен за подагра ставен синдром (лезии на големи стави, полиартрит, артралгия). Уратната нефролитиаза често се характеризира с рецидивиращо протичане с повтарящи се епизоди на постренална остра бъбречна недостатъчност. Острата пикочнокиселинна нефропатия се характеризира с обратим цикличен ход, типичен за остра бъбречна недостатъчност, причинена от остра интратубуларна обструкция. Подагрозен хроничен тубулоинтерстициален нефрит обикновено е латентен или субклиничен. Рисковите фактори за развитие на хронична бъбречна недостатъчност при подагра включват:

• персистираща артериална хипертония;
• протеинурия повече от 1 g/l;
• добавяне на хроничен пиелонефрит;
• напреднала възраст на пациент с подагра.

Подагричната нефропатия често се развива в хронична бъбречна недостатъчност. Средният период на този преход е 12 години.

[ 37 ], [ 38 ]