Неутропения (агранулоцитоза, гранулоцитопения)

Неутропенията (агранулоцитоза, гранулоцитопения) е намаляване на броя на неутрофилите (гранулоцитите) в кръвта. При тежка неутропения рискът и тежестта на бактериални и гъбични инфекции се увеличават. Симптомите на инфекция може да са фини, но при повечето сериозни инфекции е налице треска. Диагнозата се поставя чрез преброяване на броя на белите кръвни клетки, но причината за неутропенията също трябва да се определи. Наличието на треска предполага инфекция и необходимост от емпирични широкоспектърни антибиотици. Лечението с гранулоцитно-макрофагов колониистимулиращ фактор или гранулоцитно-колониистимулиращ фактор е ефективно в повечето случаи.

Неутрофилите са основната защита на организма срещу бактериални и гъбични инфекции. При неутропения възпалителният отговор на организма към този вид инфекция е неефективен. Долната граница на нормалното ниво на неутрофили (общият брой сегментирани и лентовидни неутрофили) при белите хора е 1500/μl, малко по-ниска при чернокожите (около 1200/μl).

Тежестта на неутропенията е свързана с относителния риск от инфекция и се класифицира като лека (1000-1500/μl), умерена (500-1000/μl) и тежка (< 500/μl). Когато броят на неутрофилите падне под 500/μl, ендогенната микробна флора (напр. орална или стомашно-чревна) може да причини инфекция. Когато броят на неутрофилите падне под 200/μl, възпалителният отговор може да отсъства. Острата тежка неутропения, особено при наличие на съпътстващи фактори (напр. рак), също има отрицателен ефект върху имунната система и предразполага към развитие на бързо фатална инфекция. Целостта на кожата и лигавиците, кръвоснабдяването на тъканите и енергийният статус на пациента влияят върху риска от инфекциозни усложнения. Най-честите инфекциозни усложнения при пациенти с дълбока неутропения са възпаление на подкожната тъкан, чернодробен абсцес, фурункулоза и сепсис. Наличието на катетри в съдовете, местата на пункция са допълнителен рисков фактор за развитие на инфекции, сред които най-често срещаните патогени са коагулазо-негативните стафилококи и Staphylococcus aureus. Стоматит, гингивит, парапроктит, колит, синузит, паронихия и отит на средното ухо са чести. Пациенти с продължителна неутропения след трансплантация на костен мозък или химиотерапия, както и тези, получаващи високи дози глюкокортикоиди, са предразположени към развитие на гъбични инфекции.

[ 1 ]

Причини за неутропения

Острата неутропения (развиваща се в рамките на часове или дни) може да е резултат от бърза консумация, разрушаване или нарушено производство на неутрофили. Хроничната неутропения (продължаваща от месеци до години) обикновено се дължи на намалено клетъчно производство или прекомерно секвестиране в далака. Неутропенията може да бъде класифицирана като първична, дължаща се на вътрешен дефицит на миелоидни клетки в костния мозък, или вторична, дължаща се на външни фактори, засягащи миелоидните клетки на костния мозък.

[ 2 ], [ 3 ]

Неутропения, дължаща се на вътрешен дефект в зреенето на костния мозък на миелоидни клетки или техните прекурсори

Този тип неутропения е рядко срещана. Цикличната неутропения е рядко вродено гранулоцитопоетично разстройство, предавано по автозомно доминантен начин. Характеризира се с редовни, периодични колебания в броя на периферните неутрофили. Средният период на колебания е 21+3 дни.

Тежката вродена неутропения (синдром на Костман) е рядко заболяване, което се среща спорадично и се характеризира с нарушаване на миелоидното съзряване в костния мозък на стадий промиелоцити, което води до абсолютен брой неутрофили под 200/μl.

Хроничната идиопатична неутропения е група от редки и слабо разбрани заболявания, включващи стволови клетки, отдадени на миелоидния произход; червените кръвни клетки и тромбоцитните линии са запазени. Слезката не е уголемена. Хроничната доброкачествена неутропения е подтип на хронична идиопатична неутропения, при която другите имунни функции остават непокътнати, дори при брой на неутрофилите под 200/μL; сериозните инфекции обикновено са рядкост, вероятно защото понякога се произвеждат адекватни неутрофили в отговор на инфекция.

Неутропенията може да е резултат и от костномозъчна недостатъчност при редки синдроми (напр. дискератоза конгенита, гликогеноза тип IB, синдром на Швахман-Даймънд, синдром на Чедиак-Хигаши). Неутропенията е характерна черта на миелодисплазия (при която може да бъде съпроводена с мегалобластоидни промени в костния мозък), апластична анемия и може да се появи при дисгамаглобулинемия и пароксизмална нощна хемоглобинурия.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми на агранулоцитоза

Неутропенията не се проявява, докато не се появи инфекция. Треската често е единственият признак на инфекция. Могат да се развият локални симптоми, но те често са едва доловими. Пациентите с лекарствено индуцирана неутропения, дължаща се на свръхчувствителност, могат да проявят треска, обрив и лимфаденопатия.

Някои пациенти с хронична доброкачествена неутропения и брой неутрофили под 200/μL може да нямат сериозни инфекции. Пациентите с циклична неутропения или тежка вродена неутропения често имат орални язви, стоматит, фарингит и лимфаденопатия по време на периода на тежка хронична неутропения. Пневмония и сепсис са чести.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Класификация на неутропенията

Категория на класификация	Етиология
Неутропения, дължаща се на вътрешен дефицит на костномозъчното зреене на миелоидни клетки или техните прекурсори	Апластична анемия. Хронична идиопатична неутропения, включително доброкачествена неутропения. Циклична неутропения. Миелодисплазия. Неутропения, свързана с дисгамаглобулинемия. Пароксизмална нощна хемоглобинурия. Тежка вродена неутропения (синдром на Костман). Синдром-асоциирана неутропения (напр. дискератоза конгенита, болест на съхранение на гликоген тип 1B, синдром на Швахман-Даймънд)
Вторична неутропения	Алкохолизъм. Автоимунна неутропения, включително хронична вторична неутропения при СПИН. Заместване на костен мозък при рак, миелофиброза (напр. поради гранулом), болест на Гоше. Цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия. Лекарствено-индуцирана неутропения. Дефицит на витамин B12 или фолат. Хиперспленизъм. Инфекции. Т-лимфопролиферативно разстройство

Вторична неутропения

Вторичната неутропения може да е резултат от употребата на определени лекарства, инфилтрация или заместване на костен мозък, инфекции или имунни реакции.

Лекарствено-индуцираната неутропения е най-честата причина за неутропения, която може да включва намалено производство на неутрофили поради токсичност, идиосинкразия, свръхчувствителност или повишено разрушаване на неутрофилите в периферната кръв чрез имунни механизми. При токсична неутропения има дозозависим ефект в отговор на лекарства (напр. фенотиазини). Идиосинкратичните реакции възникват непредсказуемо и могат да възникнат при широк спектър от лекарства, включително алтернативни лекарства, екстракти и токсини. Реакциите на свръхчувствителност са редки събития и понякога се появяват при антиконвулсанти (напр. фенитоин, фенобарбитал). Тези реакции могат да продължат дни, месеци или години. Хепатит, нефрит, пневмония или апластична анемия често са съпроводени с неутропения, предизвикана от реакция на свръхчувствителност. Имунната лекарствено-индуцирана неутропения възниква при лекарства, които имат хаптенови свойства и стимулират образуването на антитела и обикновено продължава около 1 седмица след спиране на приема на лекарството. Имунната неутропения се причинява от лекарства като аминопирин, пропилтиоурацил, пеницилини или други антибиотици. Тежка дозозависима неутропения предвидимо се появява след употреба на цитотоксични антинеопластични лекарства или лъчетерапия, които потискат хематопоезата в костния мозък. Неутропения, дължаща се на неефективна хематопоеза, може да възникне при мегалобластна анемия, причинена от дефицит на витамин B12 и фолат _. Макроцитна анемия и понякога тромбоцитопения обикновено се развиват едновременно.

Инфилтрацията на костен мозък от левкемия, множествен миелом, лимфом или метастази от солидни тумори (напр. рак на гърдата, рак на простатата) може да наруши производството на неутрофили. Туморно-индуцираната миелофиброза може допълнително да изостри неутропенията. Миелофиброза може да възникне и при грануломатозни инфекции, болест на Гоше и лъчетерапия. Хиперспленизмът, независимо от причината, може да доведе до лека неутропения, тромбоцитопения и анемия.

Инфекциите могат да причинят неутропения чрез нарушаване на производството на неутрофили или чрез предизвикване на имунно разрушение или бърза консумация на неутрофили. Сепсисът е най-сериозната причина за неутропения. Неутропенията, която се наблюдава при типични детски вирусни инфекции, се развива в рамките на първите 1 до 2 дни и може да продължи от 3 до 8 дни. Преходната неутропения може да е резултат от индуцирано от вируси или ендотоксин преразпределение на неутрофилите от кръвообращението към локален пул. Алкохолът може да допринесе за неутропенията чрез инхибиране на неутрофилния отговор на костния мозък по време на инфекции (напр. пневмококова пневмония).

Хроничната вторична неутропения често съпътства ХИВ, тъй като има увреждане на производството и повишено разрушаване на неутрофилите от антитела. Автоимунната неутропения може да бъде остра, хронична или епизодична. Антителата могат да бъдат насочени срещу самите неутрофили или техните прекурсори в костния мозък. Повечето пациенти с автоимунна неутропения имат автоимунни или лимфопролиферативни заболявания (напр. системен лупус еритематозус, синдром на Фелти).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диагноза на неутропения

Неутропения се подозира при пациенти с чести, тежки или необичайни инфекции или при пациенти с рискови фактори за неутропения (напр. получаващи цитотоксична или лъчетерапия). Диагнозата се потвърждава чрез извършване на пълна кръвна картина.

Приоритетната задача е да се потвърди наличието на инфекция. Тъй като инфекцията може да има едва доловими признаци, е необходимо систематично изследване на най-често засегнатите области: лигавиците на храносмилателния тракт (устна кухина, фаринкс, анус), белите дробове, корема, пикочните пътища, кожата и ноктите, местата на венепункция и съдова катетеризация.

При остра неутропения е необходима бърза лабораторна оценка. При пациенти с треска, кръвни култури за бактериални и гъбични култури трябва да се извършват поне два пъти; ако е наличен венозен катетър, кръв за култура се взема от катетъра и отделно от периферна вена. При наличие на постоянен или хроничен дренаж е необходим и материал за микробиологично култивиране на атипични микобактерии и гъбички. Материал за цитологично и микробиологично изследване се взема от кожни лезии. При всички пациенти се извършват анализ на урината, уринна култура и рентгенография на гръдния кош. При наличие на диария е необходимо изследване на изпражненията за патогенни ентеробактерии и токсини на Clostridium difficile.

Ако имате симптоми или признаци на синузит (напр. позиционно главоболие, болка в горната челюст или горните зъби, подуване в областта на лицето, секреция от носа), рентгенова снимка или компютърна томография може да бъдат полезни.

Следващата стъпка е да се определи причината за неутропенията. Изучава се анамнезата: какви лекарства или други наркотици и евентуално отрови е приемал пациентът. Пациентът се изследва за спленомегалия или признаци на други заболявания (например артрит, лимфаденопатия).

Откриването на антинеутрофилни антитела предполага наличието на имунна неутропения. При пациенти с риск от развитие на дефицит на витамин B12 и фолат се определят нивата _им в кръвта. Най-важно е изследването на костния мозък, което определя дали неутропенията се дължи на намалено производство на неутрофили или е вторична на повишено клетъчно разрушаване или консумация (нормално или повишено производство на неутрофили). Изследването на костния мозък може също да посочи специфична причина за неутропения (напр. апластична анемия, миелофиброза, левкемия). Извършват се допълнителни изследвания на костния мозък (напр. цитогенетичен анализ, специални оцветявания и флуоцитометрия за диагностициране на левкемия, други видове рак и инфекции). При пациенти с хронична неутропения от детството, повтаряща се треска и анамнеза за хроничен гингивит, трябва да се прави диференциална левкоцитна картина 3 пъти седмично в продължение на 6 седмици, за да се определи дали е налице циклична неутропения. Броят на тромбоцитите и ретикулоцитите трябва да се определя едновременно. Нивата на еозинофилите, ретикулоцитите и тромбоцитите често циклично се променят синхронно с нивата на неутрофилите, докато моноцитите и лимфоцитите могат да циклично се променят по различен начин. Други тестове за определяне на причината за неутропенията зависят от предполагаемата диагноза. Разграничаването между неутропения, причинена от определени антибиотици, и инфекция може да бъде трудно. Броят на белите кръвни клетки преди започване на антибиотична терапия обикновено отразява промените в кръвта, причинени от инфекцията. Ако неутропенията се развие по време на лечение с лекарство, за което е известно, че предизвиква неутропения (напр. хлорамфеникол), преминаването към алтернативен антибиотик често е полезно.

[ 14 ]

Лечение на агранулоцитоза

Лечение на остра неутропения

Ако се подозира инфекция, лечението трябва да започне незабавно. Ако се установи треска или хипотония, се предполага сериозна инфекция и емпирично се прилагат високи дози широкоспектърни антибиотици. Изборът на антибиотик се основава на наличието на най-вероятните инфектиращи организми, антимикробната чувствителност и токсичния потенциал на режима. Поради риска от резистентност, ванкомицин се използва само когато се подозира, че грам-положителните организми са резистентни към други лекарства. Ако е налице постоянен венозен катетър, той обикновено се оставя на място, дори ако се подозира или е доказана бактериемия, но трябва да се обмисли отстраняването му, ако са налице организми като S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp или ако кръвните култури са персистиращо положителни въпреки адекватната антибиотична терапия. Инфекциите, причинени от коагулазо-отрицателни стафилококи, обикновено реагират добре на антимикробна терапия.

При наличие на положителна бактериална култура, антибиотичната терапия се коригира според теста за чувствителност. Ако пациентът покаже положителна динамика в рамките на 72 часа, антибиотичната терапия продължава поне 7 дни, докато оплакванията и симптомите на инфекция изчезнат. При преходна неутропения (напр. след миелосупресивна терапия), антибиотичната терапия обикновено продължава, докато броят на неутрофилите надвиши 500 μL; въпреки това, при избрани пациенти с персистираща неутропения може да се обмисли прекъсване на антимикробната терапия, особено когато симптомите и признаците на възпаление отшумят и бактериалните култури са отрицателни.

Ако треската персистира повече от 72 часа въпреки антибиотичната терапия, се има предвид небактериална причина за треската, инфекция с резистентен вид, суперинфекция с два бактериални вида, неадекватни серумни или тъканни нива на антибиотик или локализирана инфекция, като например абсцес. Пациентите с неутропения и персистираща треска трябва да се оценяват на всеки 2 до 4 дни с физикален преглед, бактериална култура и рентгенография на гръдния кош. Ако състоянието на пациента се подобри, с изключение на треската, първоначалният антибиотичен режим може да продължи. Ако състоянието на пациента се влоши, се обмисля алтернативен антибиотичен режим.

Гъбичната инфекция е най-вероятната причина за персистираща треска и влошаване на състоянието на пациента. Противогъбична терапия (напр. итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) се добавя емпирично, ако треската персистира необяснимо след 4 дни широкоспектърна антибиотична терапия. Ако треската персистира след 3 седмици емпирична терапия (включително 2 седмици противогъбична терапия) и неутропенията отшуми, се обмисля спиране на всички антибактериални средства и преоценка на причината за треската.

Профилактичното приложение на антибиотици при афебрилни пациенти с неутропения остава спорно. Триметоприм-сулфаметоксазол (TMP-SMX) осигурява профилактика срещу пневмония, причинена от Pneumcystis jiroveci (преди P. carinii), при пациенти с неутропения и нарушен клетъчно-медииран имунитет. Освен това, TMP-SMX предотвратява бактериални инфекции при пациенти, при които се очаква тежка неутропения за повече от 1 седмица. Недостатъците на TMP-SMX включват нежелани реакции, потенциални миелосупресивни ефекти, развитие на резистентни бактерии и орална кандидоза. Рутинната противогъбична профилактика не се препоръчва при пациенти с неутропения, но може да бъде полезна при пациенти с висок риск от гъбични инфекции (напр. след трансплантация на костен мозък и след терапия с високи дози глюкокортикоиди).

Миелоидните растежни фактори [гранулоцит-макрофагов колониистимулиращ фактор (GM-CSF) и гранулоцит-колонистимулиращ фактор (G-CSF)] сега се използват широко за увеличаване на броя на неутрофилите и предотвратяване на инфекции при пациенти с тежка неутропения (напр. след трансплантация на костен мозък и интензивна химиотерапия). Те са скъпи. Ако обаче рискът от развитие на фебрилна неутропения е >30%, са показани растежни фактори (оценявани по брой неутрофили <500/μL, наличие на инфекции по време на предишни курсове на химиотерапия, наличие на съпътстващи заболявания или възраст >75 години). Като цяло, най-голяма клинична полза се постига, когато растежните фактори се прилагат в рамките на 24 часа след завършване на химиотерапията. Миелоидните растежни фактори са показани при пациенти с неутропения, дължаща се на идиосинкратична лекарствена реакция, особено ако се очаква забавяне на възстановяването. Дозата на G-CSF е 5 mcg/kg подкожно веднъж дневно; за GM-CSF 250 mcg/m2 ^{подкожно} веднъж дневно.

Глюкокортикоидите, анаболните стероиди и витамините не стимулират производството на неутрофили, но могат да повлияят на тяхното разпределение и разрушаване. Ако има съмнение за остра неутропения в отговор на лекарство или токсин, всички потенциални алергени се прекратяват.

Изплакването с физиологичен разтвор или водороден пероксид на всеки няколко часа, обезболяващи таблетки (бензокаин 15 mg на всеки 3 или 4 часа) или изплакването с хлорхексидин (1% разтвор) 3 или 4 пъти дневно може да облекчи дискомфорта, причинен от стоматит или язви в устата и фаринкса. Оралната или езофагеалната кандидоза се лекува с нистатин (400 000-600 000 IU чрез промиване на устата или чрез преглъщане при езофагит) или системни противогъбични средства (напр. флуконазол). По време на стоматит или езофагит е необходима мека, течна диета, за да се сведе до минимум дискомфортът.

Лечение на хронична неутропения

Производството на неутрофили при вродена циклична или идиопатична неутропения може да бъде засилено от G-CSF в доза от 1 до 10 mcg/kg подкожно дневно. Ефектът може да се поддържа чрез ежедневно или през ден приложение на G-CSF в продължение на месеци или години. Пациенти с възпаление на устата и фаринкса (дори леко), треска или други бактериални инфекции се нуждаят от подходящи антибиотици. Дългосрочното приложение на G-CSF може да се използва и при други пациенти с хронична неутропения, включително миелодисплазия, HIV и автоимунни заболявания. Като цяло нивата на неутрофилите са повишени, въпреки че клиничната полза е неясна, особено при пациенти без тежка неутропения. Циклоспоринът може да бъде ефективен при пациенти с автоимунна неутропения или след трансплантация на органи.

При някои пациенти с повишено разрушаване на неутрофилите поради автоимунни заболявания, глюкокортикоидите (обикновено преднизолон в доза 0,5-1,0 mg/kg перорално веднъж дневно) повишават нивата на неутрофилите в кръвта. Това повишение често може да се поддържа чрез приложение на G-CSF през ден.

Спленектомията повишава нивата на неутрофилите при някои пациенти със спленомегалия и секвестрация на неутрофили в далака (напр. синдром на Фелти, косматоклетъчна левкемия). Спленектомията обаче не се препоръчва при пациенти с тежка неутропения (< 500/μL) и тежки възпалителни процеси, тъй като тази процедура води до развитие на инфекциозни усложнения с капсулирани микроорганизми.