Мукополизахаридоза тип 3

Мукополизахаридоза, тип III (синоними: синдром на Санфилипо, лизозомен α-ацетилглюкозаминидазен дефицит - мукополизахаридоза III A, дефицит на ацетил-CoA-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза - мукополизахаридоза III B, N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза - мукополизахаридоза III C, дефицит на сулфамидаза - мукополизахаридоза III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиология

Честотата на синдрома на Санфилипо в популацията е 1 на 70 000 живородени деца.

[ 6 ], [ 7 ]

Причини мукополизахаридоза тип 3

Мукополизахаридозата тип III е генетично хетерогенна група заболявания, наследявани по автозомно-рецесивен начин.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенеза

Заболяването се причинява от мутации в четири различни гена: лизозомна αN-ацетилглюкозаминидаза (мукополизахаридоза III A), ацетил-CoA-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза (мукополизахаридоза III B), лизозомна N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза (мукополизахаридоза III C) и сулфамидаза (мукополизахаридоза III D). Всички ензими участват в метаболизма на хепаран сулфата.

Генът за хепаран-N-сулфатаза - SGSH - е разположен на дългото рамо на хромозома 17 - 17q25.3. 75,3% от известните в момента мутации в гена SGSH са точкови мутации. Описани са често срещани мутации, характерни за европейските популации - R74C (56% в Полша и 21% в Германия) и R245H (56% в Холандия).

Честотата на мутацията R74C е 47,5%, а на мутацията R245H е 7,5%. Другите две описани мутации, delll35G и N389S, заедно представляват 21,7% от мутантни алели.

Генът за aN-ацетил-глюкозаминидаза (NAGLU) е разположен на дългото рамо на хромозома 17 - 17q21. 69% от мутациите, открити в гена NAGLU, са миссенс и нонсенс мутации, 26,3% са малки делеции и инсерции. Генът за ацетил-CoA-cc-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза (HGSNAT) е разположен на късото рамо на хромозома 8 - 8p11.1. Генът е характеризиран едва през 2006 г. и до момента в него са открити само няколко мутации.

Генът за N-ацетил-глюкозамин-6-сулфатаза - GNS - е разположен на дългото рамо на хромозома 12 - 12ql4. В света са регистрирани 12 пациенти с мукополизахаридоза IIID. Описани са четири мутации в гена GNS.

При всички подтипове на мукополизахаридоза III се наблюдава нарушение в разграждането на хепаран сулфат, който е част от структурата на клетъчните мембрани, включително невронните мембрани, което корелира с тежък невродегенеративен процес, причинен от кортикална атрофия. Хроничната диария се обяснява с участието на автономната нервна система в патологичния процес, наред с дисфункция на чревната лигавица. Сензорневралната загуба на слуха вероятно се дължи на три причини: чести отити, деформация на слуховите костички и аномалии на вътрешното ухо. Сковаността на ставите е резултат от деформация на метафизите, удебеляването на ставната капсула е вторично на отлагането на гликозаминогликани и фиброзата. Вътресиндромните разлики в тежестта на заболяването се дължат изключително на остатъчната функционална активност на мутантния ензим: колкото по-висока е тя, толкова по-леко е заболяването.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми мукополизахаридоза тип 3

Клиничният полиморфизъм при синдрома на Санфилипо е по-слабо изразен, отколкото при други видове мукополизахаридоза. Характерни са бавното прогресиране на заболяването, тежките неврологични нарушения с леки симптоми от страна на вътрешните органи и други системи.

Първите симптоми на заболяването обикновено се появяват между 2 и 6-годишна възраст при деца с преди това нормално развитие. Проявите на заболяването включват регресия в психомоторното и речевото развитие, психиатрични разстройства под формата на синдром на хиперактивност, аутистично или агресивно поведение, нарушения на съня; децата стават небрежни и невнимателни.

Други често срещани симптоми са хирзутизъм, грубо окосмяване, умерена хепатоспленомегалия, валгусна деформация на крайниците и къса шия. Развитието на груби черти на лицето като гаргоилизъм и скелетни деформации като множествена дизостоза са слабо изразени при мукополизахаридоза III в сравнение с други видове мукополизахаридоза, характеризиращи се с фенотипа на Хърлер. Височината, като правило, съответства на възрастта, а сковаността на ставите рядко причинява дисфункция. Повечето пациенти често развиват остеопороза и остеомалация. Вторични скелетни нарушения - висок риск от патологични фрактури. Тежките психоневрологични нарушения се наблюдават най-често до 6-та-10-та година от живота, те водят до изразена социална дезадаптация. Прогресивна сензоневрална загуба на слуха е присъща на всички пациенти с тежки и умерени форми на заболяването. Конвулсии се наблюдават при почти всички пациенти с прогресиране на заболяването.

Заболяването прогресира бързо и повечето пациенти не доживяват до 20-годишна възраст. Мукополизахаридоза IIIA се счита за най-често срещания и тежък тип на този синдром.

Форми

Има четири нозологични форми, различаващи се по степента на тежест на клиничните прояви и първичния биохимичен дефект.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Диагностика мукополизахаридоза тип 3

Диагнозата мукополизахаридоза III се потвърждава чрез определяне на нивото на екскреция на гликозаминогликани в урината и измерване на ензимната активност. В случай на мукополизахаридоза III, общото отделяне на гликозаминогликани в урината се увеличава и се наблюдава хиперекскреция на хепаран сулфат. Активността на лизозомните ензими, съответстващи на определен подтип мукополизахаридоза III, се измерва в левкоцити или култура от кожни фибробласти, използвайки изкуствен флуорогенен субстрат.

Пренаталната диагностика е възможна чрез измерване на ензимната активност в биопсия на хорионни въси в 9-11-та гестационна седмица и/или определяне на спектъра на гликозаминогликаните в околоплодната течност в 20-22-ра гестационна седмица. За семейства с известен генотип, ДНК диагностиката може да се извърши в ранна бременност.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза се провежда както в групата на мукополизахаридозите, така и с други лизозомни заболявания на съхранение: муколипидози, галактозиалидоза, сиалидоза, манозидоза, фукозидоза, GM1 ганглиозидоза.

Лечение мукополизахаридоза тип 3

Към днешна дата не са разработени ефективни методи за лечение на мукополизахаридоза III. Показана е симптоматична терапия.