Миастения гравис - лечение

Лечението на миастения включва симптоматична терапия с инхибитори на ацетилхолинестеразата и терапия, насочена към промяна на естествения ход на заболяването (тимектомия, имуносупресия с кортикостероиди, азатиоприн и/или циклоспорин, плазмафереза, интравенозен имуноглобулин). Въпреки че познаването на патогенезата на миастения несъмнено помага да се обяснят благоприятните ефекти от тези лечения, за съжаление няма големи, двойно-слепи, контролирани проучвания, които да определят кое лечение е най-подходящо за конкретен пациент в определен момент. В резултат на това различните специалисти препоръчват различни схеми на лечение на миастения.

Антихолинестеразните лекарства могат да увеличат мускулната сила чрез удължаване на полуживота на AChR в невромускулната връзка, увеличавайки вероятността невротрансмитерът да може да премине през разширената синаптична цепнатина и да взаимодейства с намаления брой AChR върху мускулната мембрана. Пиридостигмин е най-широко използваният инхибитор на ацетилхолинестераза. Лечението обикновено започва с доза от 60 mg, прилагана до 4 до 6 пъти дневно. Предлага се форма на пиридостигмин с удължено освобождаване, съдържаща 180 mg, която обикновено се прилага преди лягане, за да се поддържа мускулната сила в ранните сутрешни часове и да се позволи на пациента да преглътне сутрешната доза. Фармакологичното действие на доза от 60 mg започва след 30-60 минути и достига пик след 2-3 часа, след което отслабва в рамките на 2-3 часа. Мускулната чувствителност към лекарството е променлива, следователно, за да се увеличи силата им, дозата и честотата на приложение на лекарството трябва да се увеличат. Рядко обаче се налага да се приема лекарството в доза, надвишаваща 120 mg, по-често от всеки 3 часа. Важно е да се отбележи, че с увеличаване на дозата на инхибитор на ацетилхолинестеразата, силата може да се увеличи в някои мускули, докато в други може да намалее. По време на периода на лечение е необходимо внимателно да се следи подобрението във функцията на определени мускулни групи да не е съпроводено с влошаване на дихателната функция, което трябва да се наблюдава особено внимателно. Страничните ефекти на инхибиторите на ацетилхолинестеразата включват диария, болезнени спазми, повишена бронхиална секреция, повечето от които лесно се коригират. Тъй като инхибиторите на ацетилхолинестеразата осигуряват само симптоматично подобрение, те често се комбинират с имуносупресивна терапия, което влияе върху протичането на заболяването.

Кортикостероидите несъмнено имат положителен ефект при миастения, но няма консенсус сред специалистите относно оптималната схема на тяхното приложение. Терапевтичният ефект на кортикостероидите вероятно е свързан с тяхното влияние върху имунните процеси, но специфичните механизми на тяхното действие при миастения остават неясни. Както при други автоимунни заболявания, започването на лечение с високи дози кортикостероиди може да постигне по-бърз ефект, отколкото предписването на по-ниски дози. Страничните ефекти са основният фактор, ограничаващ продължителността на кортикостероидната терапия. Тези странични ефекти включват захарен диабет, стомашна язва, артериална хипертония, наддаване на тегло, задържане на течности, асептична костна некроза, остеопороза, катаракта. Опасения поражда и възможността за рецидивиращи инфекции, които често се появяват при прилагането на какъвто и да е режим на лечение. Ако пациентът има едно от тези състояния (например захарен диабет, стомашна язва), кортикостероидите са противопоказани преди лечението.

Употребата на кортикостероиди при миастения е свързана с особен риск, тъй като високите дози могат да провокират бързо нарастване на слабостта, особено на дихателните мускули. В зависимост от дозата и пътя на приложение, това усложнение може да се появи 4-7 дни след началото на лечението. Следователно, високи дози кортикостероиди трябва да се предписват само с възможност за внимателно наблюдение на състоянието на пациента. В случаи на тежка слабост на орофарингеалната или дихателната мускулатура обикновено е показана хоспитализация, за да се осигури наблюдение на неврологичния статус, дихателната функция и отговора на лечението. При тежка генерализирана миастения при пациенти с нарушения на преглъщането и лека до умерена дихателна недостатъчност, при липса на противопоказания, могат да се използват високи дози интравенозен метилпреднизолон (1000 mg/ден в продължение на 5 дни) с внимателно наблюдение на кръвната захар, кръвното налягане и дихателната функция. Едновременно с това трябва да се предписват калциеви препарати и H2-рецепторни антагонисти. Ако дихателната функция се влоши, пациентът трябва да бъде преместен в отделението за интензивно лечение и да се обмислят други методи на имунотерапия, като плазмафереза и интравенозен имуноглобулин. С отшумяване на симптомите, пациентът преминава на перорален преднизолон през ден. Някои центрове успешно са прилагали интравенозен метилпреднизолон, използвайки малко по-различни режими.

В случаи на лека слабост, пациентите могат да бъдат лекувани амбулаторно, като първоначално преднизолон се предписва в доза от 60 mg/ден дневно, а след няколко седмици лекарството постепенно се преминава на прием през ден. Впоследствие дозата на преднизолон се намалява с 10 mg на месец до минималната доза, която осигурява поддържане на клиничния ефект. Обикновено поддържащата доза е 15-20 mg през ден. Въпреки това, дори при прием на доза от 60 mg/ден, някои пациенти внезапно изпитват нарастваща слабост. В тази връзка някои специалисти започват лечението с доза от 20 mg/ден, а след това увеличават дозата с 10 mg седмично, докато се достигне доза от 60 mg/ден. След това постепенно преминават към прием на лекарството през ден. Чрез бавно увеличаване на дозата на кортикостероида е възможно да се избегне внезапно влошаване на дихателната функция, но при тази схема терапевтичният ефект се развива по-бавно и вероятността от други странични ефекти не намалява. Необходимостта от постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите е продиктувана от желанието за балансиране на клиничното подобрение под формата на повишена мускулна сила с нарастващия риск от странични ефекти. Ако обаче дозата на кортикостероидите се намали твърде бързо, симптомите на миастения могат да се засилят.

Азатиоприн в доза от 2-3 mg/kg/ден има положителен ефект при значителна част (70-90%) от пациентите с миастения. Както показват клиничните проучвания, ефективността на монотерапията с преднизолон или азатиоприн, както и на тяхната комбинация, не се различава съществено. Въпреки това, при тежки случаи с резистентност към преднизолон, комбинация от преднизолон и азатиоприн може да бъде ефективна. Недостатъците на азатиоприна включват бавното развитие на клиничния ефект (той се проявява едва след 3-6 месеца). Лечението с азатиоприн обикновено започва с доза от 50 mg/ден, след което се увеличава с 50 mg на всеки 3 дни, докато се достигне дневна доза от 150-200 mg. Особено внимание трябва да се обърне на възможността за развитие на хематологични усложнения и увреждане на черния дроб. Дразнещият ефект върху стомашно-чревния тракт може да бъде отслабен, ако азатиоприн се приема частично след хранене. Възможността за мутагенен ефект изключва употребата на азатиоприн при жени във фертилно състояние. Употребата на азатиоприн е ограничена и от относително високата му цена.

Според някои данни, циклоспоринът причинява значително подобрение при пациенти с миастения гравис, които не са били лекувани преди това с имуносупресивни средства. Лечението с циклоспорин започва с доза от 5 mg/kg/ден, която се предписва в 2 дози през 12-часови интервали под контрол на нивото на лекарството в серума. Употребата на циклоспорин е ограничена от високата му цена и възможните странични ефекти, включително токсични ефекти върху бъбреците и черния дроб, артериална хипертония, които обаче могат да бъдат коригирани чрез намаляване на дозата на лекарството. Въпреки това, поради високата цена и риска от странични ефекти, повечето клиницисти не считат циклоспорина за лекарство по избор за миастения гравис.

Плазмаферезата е показана главно в случаи на внезапно засилване на симптомите на миастения, когато е необходимо да се увеличи мускулната сила в подготовка за операция, когато се развият странични ефекти на кортикостероидите и когато други лечения са неефективни. Плазмаферезата причинява подобрение, което може да продължи само няколко дни, но понякога продължава много седмици. Най-често се провеждат 6 сеанса с подмяна на 2 литра в продължение на 9 дни. След процедурата се предписват 30 mg преднизолон и 100 mg циклофосфамид ежедневно, за да се избегне повторно засилване на симптомите. След края на курса на плазмафереза, режимът на преднизолон се променя - пациентът редува дози от 50 mg и 10 mg от лекарството през ден, циклофосфамид се предписва за 1 месец, след което се спира. Комбинацията от плазмафереза с двата посочени имуносупресивни средства позволява да се удължи обикновено ограниченият във времето ефект за няколко месеца. В резултат на това много пациенти, лекувани с този режим, не се нуждаят от повторна плазмафереза до 1 година. Страничните ефекти при този режим обикновено са минимални. Използването на плазмафереза е ограничено главно от високата цена и възможните усложнения, като болка и инфекция, свързани с поставянето на шънт за осигуряване на достъп до съдовото легло.

Интравенозният имуноглобулин също се използва успешно при миастения. Средно ефектът на имуноглобулина се проявява след няколко дни и продължава няколко седмици, но реакцията варира значително между пациентите. Ако има противопоказания за употребата на кортикостероиди и плазмафереза, интравенозното приложение на имуноглобулин може да бъде метод на избор. При миастения имуноглобулинът се предписва в същата доза, както при други невромускулни заболявания, а именно 2 g/kg. Прилага се интравенозно в няколко дози в продължение на 2-5 дни. За поддържане на ефекта се използва „пулсова терапия“ с интравенозно приложение на 600 mg/kg имуноглобулин веднъж месечно. Въпреки че механизмът на действие на имуноглобулина при миастения не е точно известен, той вероятно е същият като при други заболявания: поради наличието на антиидиотипни антитела, които блокират Fc компонентите на антителата, имуноглобулинът предотвратява отлагането на комплемента, развитието на имунна реакция и производството на цитокини. Страничните ефекти на имуноглобулина - втрисане, главоболие, треска - са описани по-рано. Основният фактор, ограничаващ употребата на интравенозен имуноглобулин, е високата му цена. В скорошно проучване 87 пациенти с миастения гравис с влошаващи се симптоми са рандомизирани в две групи, които са лекувани с три сеанса плазмафереза или интравенозен имуноглобулин (400 mg/kg) в продължение на 3-5 дни. Ефектът е наблюдаван и при използването на двата метода, но при използването на имуноглобулин страничните ефекти са малко по-редки. Размерът на извадката в това проучване е доста малък и са необходими по-големи, добре проектирани, контролирани проучвания, за да се сравни ефикасността на плазмаферезата и интравенозния имуноглобулин и да се определи оптималният режим за тяхното приложение.

Тимектомията също несъмнено има положителен ефект върху миастенията. Ефектът ѝ продължава да се увеличава дори 7-10 години след операцията, като процентът на ремисия е приблизително 50%. Подобрение се наблюдава както при мъжете, така и при жените и е дълготрайно. При жени с ранно начало на заболяването, хиперплазия на тимусната жлеза, висок титър на антитела към AChR, ефектът се проявява по-рано, но не винаги е по-значителен. При пациенти над 60-годишна възраст функциониращата тимусна тъкан е много ограничена по размер и следователно ефективността на тимектомията може да бъде по-ниска. Оптималната подготовка за операция при пациенти с тежка слабост може да изисква предварителна плазмафереза или имуносупресивна терапия. В ръцете на опитен хирург, трансстерналният трансторакален достъп създава най-добрите условия за максимално отстраняване на тимусната тъкан. Следоперативното лечение, проведено в интензивното отделение от опитни специалисти, гарантира добър краен резултат. Наличието на тимом в предния медиастинум, открит чрез компютърна томография, изисква хирургична интервенция. В следоперативния период чувствителността на пациентите към инхибитори на ацетилхолинестеразата се увеличава рязко, поради което е необходимо повишено внимание при употребата на тези лекарства през първите 24-36 часа след операцията.

Развитието на миастенична криза с дихателни и преглъщащи затруднения изисква спешна хоспитализация. Намаляването на виталния капацитет на белите дробове под 2 L е индикация за прехвърляне в интензивно отделение с опит в лечението на дихателна недостатъчност. При по-нататъшно влошаване на дихателната функция и намаляване на виталния капацитет на белите дробове под 1 L или 25% от очакваната стойност са показани интубация и изкуствена вентилация. Особено внимание трябва да се обърне и на водно-електролитния баланс и евентуалното развитие на инфекция. В интензивното отделение, при липса на инфекция, е показана плазмафереза за ускоряване на възстановяването. При наличие на инфекция е за предпочитане интравенозният имуноглобулин в комбинация с адекватна антибактериална терапия. Въпреки че имуносупресивната терапия също може да бъде ефективна, по-важен фактор, определящ изхода на кризата, е, очевидно, адекватната поддържаща и преди всичко дихателна терапия, провеждана от опитни специалисти. Днес прогнозата за пациентите с миастения се е подобрила драстично, като повече от 90% от тях са в състояние да се върнат към пълноценен, продуктивен живот.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]