Медиатори на нервната система (невротрансмитери)

Невротрансмитер (невротрансмитер, невротрансмитер) е вещество, което се синтезира в неврон, съдържа се в пресинаптичните окончания, освобождава се в синаптичната цепнатина в отговор на нервен импулс и действа върху специални области на постсинаптичната клетка, причинявайки промени в мембранния потенциал и метаболизма на клетката.

До средата на миналия век само амините и аминокиселините са били считани за медиатори, но откриването на невромедиаторни свойства в пуриновите нуклеотиди, липидните производни и невропептидите значително разшири групата от медиатори. В края на миналия век беше показано, че някои ROS също имат свойства, подобни на медиаторите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Химична структура на медиаторите

По химична структура медиаторите са хетерогенна група. Те включват холинов естер (ацетилхолин); група моноамини, включително катехоламини (допамин, норепинефрин и адреналин); индоли (серотонин) и имидазоли (хистамин); киселинни (глутамат и аспартат) и основни (GABA и глицин) аминокиселини; пурини (аденозин, АТФ) и пептиди (енкефалини, ендорфини, вещество P). Тази група включва и вещества, които не могат да бъдат класифицирани като истински невротрансмитери - стероиди, ейкозаноиди и редица ROS, предимно NO.

За да се определи дали дадено съединение е невротрансмитер, се използват редица критерии. Основните от тях са описани по-долу.

1. Веществото трябва да се натрупа в пресинаптичните окончания и да се освободи в отговор на входящ импулс. Пресинаптичната област трябва да съдържа система за синтезиране на това вещество, а постсинаптичната зона трябва да открие специфичен рецептор за това съединение.
2. Когато пресинаптичната област е стимулирана, трябва да има Са2-зависимо освобождаване (чрез екзоцитоза) на това съединение в интерсинаптичната цепнатина, пропорционално на силата на стимула.
3. Задължителна идентичност на ефектите на ендогенния невротрансмитер и предполагаемия медиатор при прилагането му към целевата клетка и възможността за фармакологично блокиране на ефектите на предполагаемия медиатор.
4. Наличието на система за обратно захващане на предполагаемия медиатор в пресинаптичните терминали и/или в съседни астроглиални клетки. Възможно е да има случаи, когато не самият медиатор се захваща обратно, а продуктът от неговото разцепване (например холин след разцепването на ацетилхолина от ензима ацетилхолинестераза).

Влиянието на лекарствата върху различните етапи на медиаторната функция в синаптичното предаване

Етапи	Модифициране на влиянието	Резултат от въздействието
Синтез на медиатор	Добавки на прекурсори Блокада на обратното захващане Блокада на синтезните ензими	↑ ↓ ↓
Натрупване	Инхибиране на усвояването на везикулите. Инхибиране на свързването на везикулите.	↑↓ ↑↓
Екскреция (екзоцитоза)	Стимулиране на инхибиторни авторецептори Блокиране на авторецептори Нарушаване на екзоцитозните механизми	↓ ↑ ↓
Действие	Ефекти на агонистите върху рецепторите	↑
Върху рецепторите	Блокада на постсинаптичните рецептори	↓
Унищожаване на медиатора	Блокиране на обратното захващане от неврони и/или глия. Инхибиране на разрушаването в невроните.	↑ ↑
	Инхибиране на разрушаването в синаптичната цепнатина	↑

Използването на различни методи за тестване на медиаторната функция, включително най-модерните (имунохистохимични, рекомбинантна ДНК и др.), се усложнява от ограничената наличност на повечето отделни синапси, както и от ограничения набор от средства за целенасочено фармакологично действие.

Опитът за дефиниране на понятието „медиатори“ среща редица трудности, тъй като през последните десетилетия списъкът с вещества, които изпълняват същата сигнална функция в нервната система като класическите медиатори, но се различават от тях по химична природа, пътища на синтез и рецептори, значително се разшири. На първо място, това се отнася за голяма група невропептиди, както и за ROS, и предимно за азотен оксид (нитроксид, NO), чиито медиаторни свойства са описани доста добре. За разлика от „класическите“ медиатори, невропептидите, като правило, са с по-големи размери, синтезират се с ниска скорост, натрупват се в малки концентрации и се свързват с рецептори с нисък специфичен афинитет, освен това нямат механизми за обратно захващане от пресинаптичния терминал. Продължителността на ефекта на невропептидите и медиаторите също варира значително. Що се отнася до нитроксида, въпреки участието му в междуклетъчните взаимодействия, според редица критерии той може да бъде класифициран не като медиатор, а като вторичен посредник.

Първоначално се е смятало, че едно нервно окончание може да съдържа само един медиатор. Понастоящем е доказана възможността за наличието на няколко медиатора в окончанието, освобождавани заедно в отговор на импулс и засягащи една целева клетка - съпътстващи (съществуващи) медиатори (комедиатори, котрансмитери). В този случай се наблюдава натрупване на различни медиатори в една пресинаптична област, но в различни везикули. Примери за комедиатори са класическите медиатори и невропептидите, които се различават по мястото на синтез и като правило са локализирани в едно окончание. Освобождаването на комедиатори се случва в отговор на поредица от възбуждащи потенциали с определена честота.

В съвременната неврохимия, освен невротрансмитерите, се разграничават и вещества, които модулират техните ефекти - невромодулатори. Тяхното действие е тонизиращо по природа и трае по-дълго от действието на медиаторите. Тези вещества могат да имат не само невронален (синаптичен), но и глиален произход и не е задължително да се медиират от нервни импулси. За разлика от невротрансмитера, модулаторът действа не само върху постсинаптичната мембрана, но и върху други части на неврона, включително вътреклетъчно.

Прави се разлика между пре- и постсинаптична модулация. Понятието „невромодулатор“ е по-широко от понятието „невромедиатор“. В някои случаи медиаторът може да бъде и модулатор. Например, норепинефринът, освободен от симпатиково нервно окончание, действа като невромедиатор върху a1-рецепторите, но като невромодулатор върху a2-адренорецепторите; в последния случай той медиира инхибирането на последващата секреция на норепинефрин.

Веществата, които изпълняват медиаторни функции, се различават не само по химическа структура, но и по отделенията на нервната клетка, в които се синтезират. Класическите нискомолекулни медиатори се синтезират в аксонния терминал и се включват в малки синаптични везикули (50 nm в диаметър) за съхранение и освобождаване. NO също се синтезира в терминала, но тъй като не може да бъде опакован във везикули, той веднага дифундира от нервния край и въздейства върху мишените. Пептидните невротрансмитери се синтезират в централната част на неврона (перикарион), опаковани са в големи везикули с плътен център (100-200 nm в диаметър) и се транспортират чрез аксонален ток до нервните окончания.

Ацетилхолинът и катехоламините се синтезират от прекурсори, циркулиращи в кръвта, докато аминокиселинните медиатори и пептидите в крайна сметка се образуват от глюкоза. Както е известно, невроните (както и други клетки на тялото на висшите животни и хората) не могат да синтезират триптофан. Следователно, първата стъпка, водеща до началото на синтеза на серотонин, е улесненият транспорт на триптофан от кръвта до мозъка. Тази аминокиселина, подобно на други неутрални аминокиселини (фенилаланин, левцин и метионин), се транспортира от кръвта до мозъка чрез специални носители, принадлежащи към семейството на монокарбоксилните киселинни носители. По този начин, един от важните фактори, определящи нивото на серотонин в серотонинергичните неврони, е относителното количество триптофан в храната в сравнение с други неутрални аминокиселини. Например, доброволци, които са били хранени с нископротеинова диета в продължение на един ден и след това са получили аминокиселинна смес, която не е съдържала триптофан, са показали агресивно поведение и променен цикъл сън-бодърстване, свързан с намалени нива на серотонин в мозъка.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]