Малария

Малария (английски malaria; френски paludisme) е остро антропонотично трансмисивно протозойно заболяване с трансмисивен механизъм на инфекция, характеризиращо се с изразени симптоми на интоксикация, цикличен ход с редуващи се пристъпи на треска и периоди на апирексия, увеличена далак и черен дроб, развитие на хемолитична анемия с проградиентен ход и рецидиви на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиология

Източникът на инфекциозния агент е болен човек или паразитоносител, чиято кръв съдържа гаметоцити. Маларията е трансмисивна инфекция, предавана чрез ухапване от комар. Гаметоцити на P. vivax, P. ovale и P. malariae се откриват в кръвта в първите дни на заболяването; броят им се увеличава след няколко цикъла на еритроцитна шизогония. При заразяване с P. falciparum човек става източник на инфекция 10-12 дни след началото на паразитемията и може да остане такъв в продължение на 2 месеца или повече.

При малария са възможни различни механизми на предаване на инфекцията:

Механизъм на предаване (ухапване от комар)

Този механизъм е основният, осигуряващ съществуването на плазмодиите като биологичен вид. Източникът на инфекцията е човек (болен от малария или паразитоносител), в чиято кръв има зрели гаметоцити (мъжки и женски репродуктивни клетки на паразита). Преносители на малария са само женските комари от рода Anopheles.

В стомаха на комара, където мъжките и женските гаметоцити вътре в еритроцитите попадат заедно с кръвта, протича тяхното по-нататъшно съзряване (след лизиса на еритроцитите), сливане и многократно делене с образуването на спорозоити, които се натрупват в слюнчените жлези на комара. Безполовите форми на паразита (трофозоити, шизонти), попаднали в стомаха на комара, умират.

Така, в човешкото тяло протича безполов път на развитие на паразита (шизогония) с образуването и натрупването на гаметоцити, а в тялото на комара - полов път (спорогония) - сливане на мъжки и женски гаметоцити с по-нататъшното им развитие и образуване на спорозоити.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Вертикален механизъм за предаване

Вертикален механизъм на предаване (от майка на плод) или от майка на новородено (по време на раждане - парентерален механизъм). При вертикално предаване плодът рядко се заразява през плацентата. По-често инфекцията се случва по време на раждане, когато определено количество майчина кръв попадне в кръвния поток на новороденото, в еритроцитите на която се намират безполови форми на паразита.

Парентерален механизъм на предаване

Парентералният механизъм на инфекция води до развитието на т.нар. шизонтна малария. Тя се осъществява по време на кръвопреливания или по-рядко при нарушения на асептиката по време на инжекции (например сред наркозависими, използващи една и съща спринцовка). В случай на инфекция по време на кръвопреливане, източникът на инфекцията е донор-паразитоносител, често със сублатентна паразитемия (броят на паразитите е по-малък от пет в един μl кръв). Следователно, в ендемични за малария региони на света, е необходимо, наред с паразитологични методи (откриване на паразита в дебели капкови препарати и кръвни натривки), да се използват серологични (имунологични) методи за лабораторна диагностика на малария (RNIF, ELISA и др.) за контрол на донорската кръв. Като се има предвид, че при парентерална инфекция обикновено се въвеждат само няколко паразита (особено при инжекции), инкубационният период може да се удължи до 3 месеца (при масивна инфекция инкубационният период, напротив, може да бъде много кратък - няколко дни), което е важно да се знае при диагностициране на малария при пациенти, претърпели операция, и наркозависими.

Условия за разпространение на малария

За да се разпространи маларията в определен регион (държава, територия, област), са необходими следните условия:

1. Източник на инфекция (пациент с малария или паразитоносител).
2. Наличието на ефективен носител (комари от рода Anopheles). Податливостта към маларийни паразити е основното качество на специфичен вид комари от рода Anopheles. Броят на комарите от рода Anopheles сред популациите на други видове не е толкова висок, колкото на немаларийните комари, и те рядко сериозно се притесняват от ухапванията си. Въпреки това, дори малки видове при други благоприятни обстоятелства (близостта на местата за размножаване на комари до човешките жилища) могат да играят доста сериозна роля. Повече от 70 вида комари от рода Anopheles (от над 200 известни вида) могат да служат като ефективни носители на малария.
3. Благоприятни климатични условия: среднодневна температура на въздуха над 16°C и наличие на места за размножаване на комари: водоеми, водоеми, напоителни съоръжения и др. Минималната среднодневна температура на въздуха, необходима за развитие в тялото на комара Pl. vivax, е 16°C, за Pl. falciparum - 18°C, при по-ниска температура спорогония не протича. Продължителността на спорогонията е по-кратка, колкото по-висока е температурата (до определено ниво, тъй като среднодневна температура от 30°C и по-висока е неблагоприятна за спорогония). При оптимална среднодневна температура (25-26°C), спорогонията при Pl. vivax отнема 8-9 дни, а при Pl. falciparum - 10-11 дни.

Цялата област на разпространение на маларията по земното кълбо (между 45° с.ш. и 40° ю.ш. до 64° с.ш. и 45° ю.ш. през различните години) е заета от vivax malaria. Областите на falciparum malaria и malariae malariae са малко по-малки поради по-високата температура, необходима за ефективна спорогония; област на ovale malaria е разположена в два региона, които не са териториално свързани помежду си: тропическа Африка и държавите от западната част на Тихия океан (Индонезия, Виетнам, Филипините, Нова Гвинея и др.). В планинските страни огнища на малария могат да се образуват на надморска височина до 1000 м в умерения климатичен пояс и до 1500-2500 м в субтропичния и тропическия пояс, като огнища само на vivax malaria се срещат на голяма надморска височина (1000-1500 м и по-висока).

Маларията се характеризира с ясно изразена сезонност. В умерен и субтропичен климат маларийният сезон се разделя на периоди на ефективна комарина инфекция, предаване на инфекцията и масови прояви на заболяването. Началото на периода на ефективна комарина инфекция (при наличие на източник на инфекция - болни, паразитоносители) съвпада с момента на стабилно повишаване на среднодневната температура до 16°C. Началото на периода на предаване е свързано със завършването на спорогонията в тялото на комара, което зависи от специфичните среднодневни температури за дадена година. В Московска област периодът на предаване на маларията vivax може да достигне 1,5-2 месеца или повече, до първите есенни слани. Границите на периода на масови прояви са по-слабо определени. В огнища, където се предава само тридневна малария, масовата заболеваемост може да започне много преди началото на периода на предаване. Наблюдаваните случаи са първични прояви на малария vivax с дълъг инкубационен период (3-10 месеца), дължащи се на инфекция през предходния сезон и запазване на хипнозоити в черния дроб (без първични прояви с кратък инкубационен период), както и отдалечени екзоеритроцитни рецидиви (след серия от пристъпи на малария с кратък инкубационен период през предходния сезон, без адекватна противорецидивна терапия).

Податливостта към малария е универсална. Изходът от инфекцията след навлизане на патогена в кръвния поток и клиничният ход на заболяването се определят от индивидуалния имунологичен статус, активността на неспецифичните вродени резистентни фактори, интензивността на постинфекциозния имунитет, а при новородените - нивото на специфични антитела от клас G, получени от майката. Изключение прави коренното население на Западна Африка и Нова Гвинея, което е предимно имунизирано срещу инфекция с Pl. vivax, което е свързано с генетично обусловената липса на еритроцитни изоантигени от групата на Дъфи, които действат като рецептори за мерозоитите на Pl. vivax. Съответно, в този регион случаите на инфекция с малария vivax се наблюдават значително по-рядко, отколкото в други региони на тропическа Африка.

Хората, които са носители на анормален хемоглобин (таласемия, сърповидно-клетъчна анемия, хемоглобин Е, С и др.), с аномалии в структурата на еритроцитния цитоскелет (наследствена сфероцитоза, югоизточна овалоцитоза, наследствена елиптоцитоза) или които имат дефицит на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцитите, имат относителна резистентност към инфекция от всички видове плазмодии. В случай на инфекция с малария, те протичат леко, броят на паразитите в кръвта остава на относително ниско ниво, а случаите на злокачествена прогресия (церебрална малария - фалципарум) практически отсъстват. От друга страна, хората с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа са изложени на риск от развитие на остра хемолиза при употреба на редица антималарийни лекарства (примахин, хинин и др.). Механизмите на естествена резистентност към различни видове малария все още са до голяма степен неясни и продължават да се изучават.

Новородените също имат известна резистентност към инфекции с всички форми на малария. Това се дължи на:

1. наличието на пасивен имунитет, дължащ се на антитела от клас G, получени от новороденото от хиперимунна майка (в райони с висока честота на малария);
2. поддържане на специфичен имунитет след раждането, благодарение на антитела от клас А, получени от новороденото с кърмата;
3. наличието на фетален хемоглобин в новороденото, който е малко полезен за хранене на маларийния паразит.

След първите три до шест месеца от живота си, новородените имат значително повишен риск от развитие на тежки, злокачествени форми на малария falciparum (промяна на червените кръвни клетки, съдържащи фетален хемоглобин, в червени кръвни клетки, съдържащи нормален хемоглобин; преход към смесено хранене - прием на пара-аминобензоена киселина, необходима за развитието на паразита, която липсва в майчиното мляко).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Имунитет при малария

Имунитетът срещу малария е нестерилен, видово- и щамоспецифичен, нестабилен и краткотраен. За поддържане на защитното ниво на антитела е необходима постоянна антигенна стимулация под формата на повтарящи се маларийни инфекции. Имунитетът към Pl. malariae и Pl. vivax се установява по-рано и се поддържа по-дълго, отколкото към Pl. falciparum. Антималарийният имунитет включва клетъчни и хуморални отговори. Имунните процеси, които стимулират синтеза на антитела, започват с фагоцитоза на маларийните паразити от макрофаги. Това се проявява чрез хиперплазия на хистиофагоцитната система на далака, черния дроб и костния мозък.

Разпространение на малария

От четирите вида причинители на малария при човека, P. vivax е най-разпространеният в света. В субтропиците и тропиците спорозоитите преобладават в генофонда на популацията на P. vivax. Те причиняват заболяването след кратка инкубация (10-21 дни). На африканския континент P. vivax се среща постоянно в страните от Източна Африка сред араби, индийци, етиопци и европейци. В страните от Западна Африка, която е населена предимно с представители на негроидната раса, P. vivax не се среща, което се обяснява с генетично определения вроден имунитет на африканските чернокожи към P. vivax [еритроцитите нямат рецептор за мерозоитите на P. vivax - изоантигени на Дъфи (Fy ^d или Fy ^b )]. Ареалът на P. ovale е малък и се състои от две части. Основната, африканска част, заема тропическа Африка от Гамбия на север до Конго на юг на континента. Втората част от ареала са страните от Западния Тихи океан и Югоизточна Азия. Географският обхват на тропическата малария достига 40° северна ширина и 20° южна ширина. P. falciparum причинява до 50% от случаите на малария в света. Четиридневната малария понастоящем се среща в Африка, някои райони на Централна и Южна Америка, Карибите и Югоизточна Азия.

Повечето хора са податливи на малария. Изключение прави коренното население на Западна Африка. Хиперендемичните райони на тропическа Африка, където преобладава P. falciparum, се характеризират с относително стабилна имунна структура на коренното население:

• Деца под 6-месечна възраст не се разболяват поради пасивен имунитет, получен от майката:
• Повечето деца на възраст 6-24 месеца са заразени с P. falciparum; пасивният имунитет е отслабнал, активният имунитет все още не е развит; тази група има най-висока смъртност от малария:
• При деца над 2-годишна възраст P. falciparum се открива по-рядко, протичането на маларията е облекчено в резултат на придобит имунитет, а интензивността на паразитемията намалява с възрастта:
• При възрастни P. falciparum рядко се открива поради високо имунно напрежение; при заразяване няма клинични прояви.

Тропическата малария се понася лесно и от носители на анормален хемоглобин S (сърповидно-клетъчна анемия) и хора с някои други генетично обусловени аномалии на хемоглобина и ензимите на червените кръвни клетки (дефицит на G-6-PDH).

История на изследванията на маларията

Изучаването на маларията (едно от най-древните човешки заболявания) е неразривно свързано с историята на човешката цивилизация. Предполага се, че маларията е започнала да се разпространява на Земята (от африканския регион на Средиземно море) преди около 10 000 години поради интензивното развитие на земеделието, търговията и овладяването на нови земи. В древноегипетските папируси, древнокитайската литература и каноните на класическата древноиндийска медицина (Аюрведа) описанията на клиничната картина и епидемиите от малария са оцелели до наши дни; дори тогава са били правени предположения за възможна връзка между развитието на болестта и ухапванията от комари. По-късно (V-VI век пр.н.е.) древногръцките лекари: Хипократ, Херадот, Емпедокъл подробно описват клиничната картина на маларията. На Хипократ се приписва заслугата за разграничаването на маларията от групата на фебрилните заболявания: той предлага да се разграничат 3 форми на заболяването: „ежедневна“ (ежедневни пристъпи), „третична“ (пристъпи през ден) и „четвъртинна“ (пристъпи на всеки 2 дни).

Началото на ерата на научните открития в изучаването на маларията се свързва с 1640 г., когато испанският лекар и конкистадор Хуан дел Вего за първи път използва запарка от кора на хининово дърво за лечение на пациенти с малария, използвана преди това от индианците на Перу и Еквадор като антипиретик. Заслугата за наименуването на болестта „малария“ (на италиански: „mal aria“ - лош въздух) е на италианеца Ланчизи (1717), който свързва заразяването на хората с малария чрез „отровни“ изпарения от блатата. През 1880 г. френският лекар А. Лаверан, работещ в Алжир, описва подробно морфологията на маларийния патоген. През 1897 г. английският военен лекар Роналд Рос в Индия установява механизма на предаване на маларията.

В момента маларията е един от най-сериозните здравословни проблеми за повече от 100 страни в Африка, Азия и Южна Америка, като около половината от населението на света живее в риск от заразяване с малария. Почти всички страни в Европа и Северна Америка ежегодно регистрират стотици внесени случаи на малария сред хора, пристигащи от региони, където тя е широко разпространена, като броят на случаите на така наречената летищна малария нараства. Според СЗО, 200-250 милиона души по света се разболяват от малария всяка година, като най-малко 80% от всички случаи на малария са регистрирани в африканските страни, разположени южно от Сахара. Всяка година от 1 до 2 милиона души умират от малария, главно деца под 5-годишна възраст. Социалните и икономическите загуби само в Африка се оценяват на 2 милиарда щатски долара годишно. От 1998 г. под егидата на СЗО, Световната банка и УНИЦЕФ се изпълнява научно-практическа програма (Инициатива за намаляване на разпространението на маларията) за контрол на маларията (главно в развиващите се страни). Програмата е планирана да продължи до 2010-2015 г. Разработките за създаване на ефективна противомаларийна ваксина са в ход активно, но това ще изисква поне още 10-15 години. Търсенето, разработването и усъвършенстването на лекарства за лечение на малария са една от приоритетните програми на СЗО, различни фармацевтични компании и изследователски институти по целия свят. През последните години в Русия се наблюдава увеличение на вносните случаи на малария в резултат на засилената миграция и интензивното развитие на международния туризъм.

Причини малария

Името на болестта „малария“ всъщност обобщава четири отделни протозойни заболявания, причинени съответно от четири вида патогени.

Маларията се причинява от паразити, принадлежащи към вида Protozoa, клас Sporozoa, семейство Plasmodiidae, род Plasmodium. Четири вида патоген паразитират при хората: P. vivax причинява тридневна малария, P. malariae причинява четиридневна малария, P. falciparum причинява тропическа малария; P. ovale причинява тридневна овална малария.

Маларийни патогени

Възбудител	Форма на малария (според МКБ-10)
Plasmodium (Laverania) falciparum	Малария, причинена от Plasmodium falciparum (фалципарум малария)
Плазмодий (Plasmodium) vivax	Малария, причинена от Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Плазмодий (Plasmodium) ovale	Малария, причинена от Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Plasmodium (Plasmodium) malariae	Малария, причинена от Plasmodium malariae (malaria-malariae)

В повечето местни публикации (учебници, наръчници, справочници) са запазени предишните имена на формите на малария: тропическа малария (malaria-falciparum), тридневна малария (malaria-vivax), овална малария (malaria-ovale) и четиридневна малария (malaria-malariae).

Всяка от четирите форми на малария се характеризира със свои собствени клинични, патогенетични и епидемиологични особености. Най-важно място заема маларията falciparum, която представлява 80-90% от всички случаи на малария в света, чийто причинител принадлежи към специален подрод (Laverania). Само маларията falciparum може да протича злокачествено, което води до фатален изход.

По време на жизнения си цикъл маларийните патогени преминават през следния цикъл на развитие със смяна на гостоприемниците:

• безполовото развитие (шизогония) протича в тялото на междинния гостоприемник - човек;
• Половото развитие (спорогония) протича в тялото на крайния гостоприемник - женският комар от рода Anopheles.

Спорозоитите попадат в човешкото тяло чрез ухапване от заразен малариен комар. След попадане в кръвта, спорозоитите проникват в хепатоцитите от синусоидалните съдове на черния дроб за 15-45 минути и започват екзоеритроцитния цикъл (тъканна шизогония). Селективността и скоростта на инвазията се дължат на наличието на специфични рецептори върху мембраните на хепатоцитите. Паразитите увеличават размера си, делят се многократно и образуват множество малки мононуклеарни образувания - мерозоити. Минималната продължителност на екзоеритроцитния цикъл е 5-7 дни за P. falciparum, 6-8 дни за P. vivax, 9 дни за P. ovale и 14-16 дни за P. malariae. След това мерозоитите напускат хепатоцитите в кръвта и проникват в еритроцитите, където настъпва еритроцитна шизогония. Тридневната и овалната малария се характеризират със специален тип екзоеритроцитно развитие: всички паразити или някои от тях са способни да се намират в хепатоцитите дълго време (7-14 месеца или повече) в „латентно“ състояние (хипнозоити) и едва след този период започват да се трансформират в мерозоити, способни да инфектират еритроцитите. По този начин се определя възможността за продължителна инкубация и поява на отдалечени рецидиви до 3 години.

Еритроцитната шизогония е съпроводена с циклично развитие и многократно делене на паразитите, като маларийните плазмодии преминават през следните етапи: млад трофозоит (има пръстеновидна форма); развиващ се трофозоит; зрял трофозоит (има голямо ядро): развиващ се шизонт; зрял шизонт. След завършване на процеса на шизогония, еритроцитът се разрушава. Свободните мерозоити активно проникват в нови еритроцити, но повечето от тях умират от въздействието на защитните имунни механизми на гостоприемника. Продължителността на еритроцитната шизогония е 48 часа при P. vivax, P. ovale, P. falciparum и 72 часа при P. malariae. По време на еритроцитния цикъл някои мерозоити се трансформират в полови форми - женски (макрогаметоцити) или мъжки (микрогаметоцити).

Гаметоцитите попадат в тялото на комара-преносчик, когато той се храни с кръвта на болен от малария или паразитоносител, съдържащи зрели гаметоцити. В стомаха на комара, след 9-12 минути, мъжкият гаметоцит изхвърля осем тънки подвижни флагели. Свободните флагели (микрогамети) проникват в женската клетка (макрогамета); след сливането на ядрата се образува зигота - кръгла оплодена клетка. След това последователно се развиват оокинети, ооцисти със спорозоити, чието узряване протича в слюнчените жлези на комара. При оптимална температура на околния въздух (25 °C), спорогонията продължава 10 дни при P. vivax, 12 дни при P. falciparum, 16 дни при P. malariae и P. ovale; при температура на въздуха под 15 °C, спорозоитите не се развиват.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Патогенеза

Всички симптоми на малария са причинени от еритроцитна шизогония - растеж и размножаване на безполови еритроцитни форми на паразита в кръвта. Тъканната шизогония не се проявява клинично.

Маларийната атака е свързана със завършване на еритроцитна шизогония, масово разпадане на еритроцитите и попадане в кръвта на голям брой мерозоити, метаболитни продукти на паразити с пирогенни и токсични свойства, които провокират развитието на фебрилна реакция. Поради цикличния характер на еритроцитната шизогония, фебрилните атаки се повтарят на всеки 48 часа при тридневна, овална и тропическа малария и на всеки 72 часа при четиридневна малария. Когато човек е заразен, в тялото навлиза хетерогенна популация от маларийни паразити, а шизогонията в началния период протича асинхронно, поради което видът на треската може да бъде неправилен. С развитието на имунните реакции способността за паразитиране в еритроцитите се запазва в едно основно поколение плазмодии, което определя характерния за този вид ритъм на треска. Само при тропическа малария може да има няколко (2-3) основни поколения плазмодии, следователно треската често е нередовна.

Анемията, характерна за маларията, е следствие от разрушаването на червените кръвни клетки от паразити, разположени в тях. Известно е, че P. vivax и P. ovale проникват главно в млади червени кръвни клетки, P. malariae - в зрели. P. falciparum заразява червените кръвни клетки с различна степен на зрялост, което допринася за по-значителното им увреждане и хемолиза, следователно при тропическата малария хемолизата играе водеща роля в генезиса на анемията. Допълнителни фактори за хемолизата на червените кръвни клетки са и автоимунните механизми, които увреждат незаразените червени кръвни клетки. Хиперплазията на ретикулоендотелните елементи на далака, развиваща се при малария, инхибира хемопоезата, което увеличава анемията и тромбоцитопенията.

Уголемяването на черния дроб и далака първоначално се причинява от застой в органите, но скоро в тях настъпва лимфоидна и ретикулоендотелна хиперплазия. В резултат на хемолиза на еритроцитите, както и увреждане на хепатоцитите, се развива жълтеница. Намаляването на абсорбцията на въглехидрати и инхибирането на глюконеогенезата в черния дроб причиняват хипогликемия. Активирането на анаеробната гликолиза води до натрупване на лактат в кръвта, цереброспиналната течност и появата на лактатна ацидоза, която е една от причините за тежка тропическа малария.

При тропическата малария свойствата на еритроцитите се променят, което води до нарушаване на микроциркулацията (цитоадхезия, секвестрация, розетиране). Цитоадхезията е адхезия на заразените еритроцити към ендотелни клетки, причина за секвестрация в капилярите и посткапиларните венули. Основната роля в цитоадхезията се отдава на специфични лигандни протеини (тяхната експресия върху повърхността на еритроцитите се индуцира от паразита) и рецептори, разположени върху външната повърхност на ендотелните клетки. Запушването на кръвоносните съдове причинява исхемия на засегнатите органи. По мембраните на еритроцитите се появяват издатини (копчета), които контактуват с псевдоподовидни израстъци, образувани върху ендотелните клетки. Някои разновидности на P. falciparum карат здравите еритроцити да се прилепват към заразените, което води до образуването на "розетки". Червените кръвни клетки стават твърди, което влошава реологичните свойства на кръвта и влошава нарушението на микроциркулацията. Важен увреждащ фактор е хипоксията, причинена от недостатъчна кислородно-транспортна функция на заразените червени кръвни клетки. Мозъчната тъкан е най-малко устойчива на хипоксия, което допринася за развитието на церебрална малария. Наблюдават се нарушения в системата за кръвосъсирване: при тежка тропическа малария се наблюдават признаци на DIC синдром, тромбоцитопения и хипофибриногенемия. Определена роля в патогенезата на тропическата малария се отдава на генерализираната неспецифична възпалителна реакция. Съдовите увреждания се причиняват главно от действието на възпалителни медиатори. Най-активни са продуктите на липидната пероксидация и протеазите, секретирани от гранулоцитите. В патогенезата на тежката малария значително внимание се обръща на цитокините, по-специално TNF и IL (IL-2 и IL-6). Най-характерните промени при тежка тропическа малария настъпват в мозъка, където се наблюдават оток, подуване на мозъчното вещество, периваскуларни и периганглионни разраствания на невроглия (грануломи на Дюрк). Капилярите са блокирани от инвазирани еритроцити и паразити; наблюдава се обширна хемостаза. Развива се периваскуларен оток с кръвоизливи и фокална некроза. Въз основа на патологичната картина може да се заключи, че в случаите на маларийна кома се развива специфичен менингоенцефалит.

Маларийната инфекция може да наруши имунния отговор на гостоприемника, което предизвиква каскада от имунопатологични реакции. Фиксирането на имуноглобулини и комплемент върху гломерулните базални мембрани причинява остра нефропатия. Нефротичният синдром, който се развива при пациенти с четиридневна малария, се класифицира като имунокомплексна гломерулопатия.

Жизнен цикъл на всички маларийни патогени

Жизненият цикъл на всички маларийни патогени включва два гостоприемника: хора (шизогония - безполов цикъл на развитие) и комари от рода Anopheles (спорогония - полов цикъл на развитие).

Традиционно в цикъла на шизогония при всички видове маларийни паразити се разграничават три етапа: екзоеритроцитна шизогония (EESh), еритроцитна шизогония (ESH) и гаметоцитогония. Освен това в жизнените цикли на Pl. vivax и Pl. ovale се разграничава отделен етап - хибернация - поради възможното въвеждане на морфологично хетерогенна група спорозоити (тахиспорозоити и брадиспорозоити или само брадиспорозоити) в човешкото тяло по време на ухапване от комар. В тези случаи брадиспорозоитите (хипнозоитите) се запазват в хепатоцитите дълго време в неактивно състояние до началото на EES.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Екзоеритроцитна шизогония

Спорозоитите, въведени в човешкото тяло със слюнка на комари, много бързо (в рамките на 15-30 минути) навлизат в черния дроб с кръвния поток, където активно проникват в хепатоцитите, без да ги увреждат. Спорозоитите на Pl. falciparum, Pl. malariae и тахиспорозоитите на Pl. vivax и Pl. ovale незабавно започват ЕЕС с образуването на голям брой екзоеритроцитни мерозоити (до 40 000 от един спорозоит при малария falciparum). Хепатоцитите се разрушават и мерозоитите отново навлизат в кръвния поток с последващо бързо (в рамките на 15-30 минути) проникване в еритроцитите. Продължителността на ЕЕС при малария falciparum обикновено е 6 дни, при малария vivax - 8 дни, при малария ovafe - 9 дни, при малария malariae - 15 дни.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Спящ стадий

При vivax malaria и ovale malaria, брадиспорозоитите, проникнали в хепатоцитите, се трансформират в неактивни форми - хипнозоити, които могат да останат без да се делят в продължение на няколко месеца или дори години до последваща реактивация (делене и образуване на мерозоити). По този начин, хипнозоитите са свързани с дълга инкубация (до 3-10 месеца или повече) и развитие на отдалечени екзоеритроцитни рецидиви, които са характерни само за тези форми на малария.

Еритроцитна шизогония

След въвеждането на мерозоити в еритроцитите, маларийните паразити многократно (циклично) последователно преминават през стадиите: трофозоит (хранеща се, едноядрена клетка), шизонт (деляща се многоядрена клетка) и морула (образувани паразити, разположени вътре в еритроцита). Впоследствие, след разрушаването на еритроцитите, мерозоитите навлизат в кръвната плазма. Най-голям брой дъщерни мерозоити се образуват при тропическа малария - до 40 в един еритроцит. Стадият ES продължава строго определено време: 48 часа за фалципарум малария, вивакс малария, овале малария и 72 часа за малариите.

Характеристики на еритроцитния шизогоничен цикъл и основните патогенетични механизми за развитие на тежки и усложнени форми на малария, причинена от фалципарум:

• натрупване (секвестрация) на инвазирани еритроцити, съдържащи възрастни трофозоити (от стадий амебоиден трофозоит), шизонти в съдовете на вътрешните органи, предимно мозъка, както и на бъбреците, черния дроб, червата, костния мозък, плацентата и др.;
• образуването на така наречените розетки, състоящи се от инвазирани и неинфектирани еритроцити;
• развитие на нарушения на микроциркулацията, тъканна хипоксия, метаболитна ацидоза (значително натрупване на млечна киселина);
• активиране на MFS (предимно Th-1 имунен отговор) с повишен синтез на тумор некрозис фактор-а, γ-интерферон, интерлевкин-1 и други цитокини, които увреждат съдовия ендотел и причиняват адхезия на еритроцитите към ендотела на кръвоносните съдове.

През последните години се разглежда специалната роля на повишения синтез на азотен оксид (NO) от церебралните съдови ендотелни клетки в развитието на церебралната форма на малария falciparum.

Важен патофизиологичен механизъм в развитието на тежки форми на малария, причинена от фалципарум, в сравнение с други форми на малария, е хипогликемията, която влошава микроциркулаторните и метаболитни нарушения (метаболитна ацидоза) при пациенти, особено при деца и бременни жени. Разграничават се три основни фактора в развитието на хипогликемия при малария, причинена от фалципарум: намалена глюкогенеза в черния дроб, усвояване на глюкоза от паразити и стимулиране на инсулиновата секреция. В същото време, хипогликемията може да е следствие от хиперинсулинемия, развиваща се след прилагане на хинин за спиране на пристъпите на малария, причинена от фалципарум.

Вследствие на продължително персистиране на паразита (без адекватна терапия) при малария-маларийни инфекции, може да се развие нефротичен синдром в резултат на имунен механизъм (отлагане на имунни комплекси, съдържащи паразитни антигени, върху базалната мембрана на бъбречните гломерули).

Трябва да се отбележи, че основните клинични прояви на всички форми на малария (интоксикация, уголемен черен дроб и далак, анемия) са свързани със стадия на еритроцитна шизогония (многократно безполово размножаване на паразити в еритроцитите) и колкото по-високо е съдържанието на паразити в 1 μl кръв на пациента, определено чрез микроскопия на дебел кръвен филм, толкова по-тежка обикновено е маларията. Следователно, при лабораторната диагностика на маларията е важно не само да се установи видът на маларийния плазмодий, но и да се определи нивото на паразитемия. Според максималното ниво на паразитемия, формите на малария се разпределят в низходящ ред: фалципарум малария (до 100 хиляди в μl или повече), вивакс малария (до 20 хиляди в μl, по-рядко повече), овална малария и маларийна малария (до 10-15 хиляди в μl). При маларията, причинена от фалципарум, протичаща с високо ниво на паразитемия (100 хиляди на μl и по-високо), рискът от развитие на тежки, фатални усложнения се увеличава значително, което определя тактиката на интензивна (парентерална) антималарийна терапия.

Появата на фебрилни пароксизми при малария се причинява от хемолиза на еритроцитите, освобождаване на мерозоити в плазмата, разрушаване на някои от тях (другата част от мерозоитите отново се въвежда в еритроцитите), активиране на MFS и повишен синтез на интерлевкин-1, -6, тумор некрозис фактор а и други ендогенни пирогени (възпалителни цитокини), които влияят на центъра за терморегулация на хипоталамуса.

При наличие на едно поколение плазмодии в кръвта, от първите дни на заболяването се появяват редовно редуващи се пароксизми. Често при малария falciparum и vivax (в хиперендемични райони с интензивно предаване на малария) неимунните индивиди изпитват начална (стартова) треска, свързана с развитието на няколко поколения патогени в еритроцитите на пациентите едновременно с различно време за край на цикъла на развитие, което води до наслояване на пристъпите, изглаждане на периода на апирексия и нарушаване на типичния пароксизъм.

С развитието на заболяването специфичните и неспецифичните защитни фактори се увеличават (до края на 1-ва-2-ра седмица), част от поколенията умират, а едно (две) водещи поколения паразити остават с развитието на типични пароксизми през ден (или всеки ден).

Уголемяването на черния дроб и далака при всички форми на малария е свързано със значителното им кръвопълнене, оток и хиперплазия на метастатичния став.

Маларията, като правило, винаги води до хемолитична хипохромна анемия, в патогенезата на която са важни редица фактори:

• интраваскуларна хемолиза на инфектирани еритроцити;
• фагоцитоза както на инфектирани, така и на неинфектирани еритроцити от ретикулоендотелни клетки на далака;
• секвестиране (натрупване) на еритроцити, съдържащи зрели паразити в костния мозък, потискане на хематопоезата;
• имунен механизъм (разрушаване на незасегнати еритроцити в резултат на адсорбция на имунни комплекси, съдържащи С-3 фракцията на комплемента върху еритроцитната мембрана).

Стадият гаметоцитогония е вид разклонение от стадия ES. Някои от мерозоитите (генетично обусловен процес), вместо да повтарят безполовия цикъл на развитие след въвеждане в еритроцита, се превръщат в полови форми - гаметоцити (мъжки и женски).

Характеристики на гаметоцитогониалния стадий при малария, причинена от фалципарум:

• гаметоцитите се появяват в периферната кръв не по-рано от 10-12 дни след заболяването;
• Гаметоцитите, натрупващи се по време на протичането на заболяването, могат да циркулират в кръвния поток за дълго време (до 4-6 седмици или повече).

При други форми на малария (вивакс, овале, маларие), гаметоцитите могат да бъдат открити в периферната кръв от първите дни на заболяването и бързо (в рамките на няколко часа до дни) умират.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Симптоми малария

Като се вземат предвид видовите характеристики на маларийните паразити и съответните симптоми на малария, се разграничават четири форми на заболяването: тридневна малария (vivax-malaria, malaria tertiana), четиридневна малария (malaria quartana), тропическа малария (falciparum-malaria, malaria tropica), тридневна овална малария (ovale-malaria).

Протичането на първичната малария включва началния период на заболяването, периода на пика на заболяването и възстановяването. Без лечение или при неадекватна етиотропна терапия, маларията преминава в период на рецидив. Различават се екзоеритроцитни и еритроцитни рецидиви, според времето на развитие - ранни и късни. Еритроцитни рецидиви се наблюдават при инфекция с всички видове плазмодии. Ранните се появяват в рамките на 2 месеца след първичните пристъпи; рецидивите, които се развиват на по-късна дата, се считат за късни. Без лечение или при неправилно лечение на тридневната и овалната малария настъпва "затишие" с продължителност 6-11 месеца с изчезването на паразитите от кръвта и клиничното благополучие. След това идват късни рецидиви (причинени от активирането на хипнозоити в черния дроб), отново заменени от латентен период без лечение, след което заболяването рецидивира отново.

P. falciparum живеят в човешкото тяло (без лечение) до 1,5 години, P. vivax и P. ovale - до 3 години, P. malariae - в продължение на много години, понякога доживот.

Форми

Според препоръките на СЗО маларията се разделя на неусложнена, тежка и усложнена. Злокачествените форми на малария и усложненията са характерни главно за инфекция с P. falciparum. Заболяването, причинено от P. vivax, P. ovale и P. malariae, като правило има доброкачествен ход.

Тридневна малария

Инкубационният период на тридневната малария е от 10-21 дни до 6-14 месеца. Продромалните симптоми на малария преди първичната маларийна атака рядко се наблюдават, но често предшестват рецидиви и се изразяват с чувство на общо неразположение, слабост, умора, болка в поясната област, крайниците, леко повишаване на телесната температура, загуба на апетит, главоболие. Продължителността на продромалния период е средно 1-5 дни.

В началото температурната крива е неправилна (начална треска), което е свързано с асинхронното отделяне на няколко поколения P. vivax в кръвта. Впоследствие типичните маларийни пристъпи започват с интермитентна тридневна треска, показваща образуването на основното поколение паразити в кръвта. При малариен фебрилен пристъп клинично ясно изразени са три фази, следващи непосредствено една след друга: стадий на втрисане, топлина и пот. Маларийният пристъп започва с втрисане, интензивността му може да варира - от леко треперене до зашеметяващи втрисания. По това време пациентът ляга, безуспешно се опитва да се затопли, но втрисането се засилва. Кожата става суха, груба или „гъша“ на допир, студена, крайниците и видимите лигавици са цианотични. Наблюдават се следните симптоми на малария: силно главоболие, понякога повръщане, болки в ставите и поясната област. Стадият на втрисане продължава от няколко минути до 1-2 часа и се заменя със стадий на треска. Пациентът сваля дрехите и бельото си, но това не му носи облекчение. Телесната температура достига 40-41°C, кожата става суха и гореща, лицето се зачервява. Главоболие, болки в поясната област и ставите се засилват, възможни са делириум и объркване. Стадият на треска продължава от един до няколко часа и се заменя с период на изпотяване. Температурата спада критично, изпотяването често е обилно, така че пациентът трябва многократно да сменя бельото си. Отслабен от пристъпа, той скоро заспива. Продължителността на пристъпа е 6-10 часа. Типично се счита началото на пристъпите на заболяването в сутрешните и следобедните часове. След пристъпа започва период на апирексия, продължаващ около 40 часа. След 2-3 температурни пристъпа, черният дроб и далакът са ясно увеличени. Промени в кръвта: анемия, развиваща се постепенно от втората седмица на заболяването, левкопения, неутропения с изместване на лентовидните клетки наляво, относителна лимфоцитоза, анеозинофилия и повишена СУЕ.

При естествения ход на заболяването без етиотропно лечение, след 12-14 пристъпа (4-6 седмици), интензивността на треската намалява, пристъпите постепенно отшумяват, размерът на черния дроб и далака намалява. След 2 седмици до 2 месеца обаче настъпват ранни рецидиви, характеризиращи се със синхронна температурна крива, увеличение на черния дроб и далака и анемия. Впоследствие, с нарастването на имунитета, паразитите изчезват от кръвта и започва латентен период. Ако по това време не се проведе лечение с хистошизотропни лекарства, то след 6-8 месеца (а понякога и след 1-3 години) настъпва активиране на „спящите“ тъканни форми на паразити и се развиват отдалечени рецидиви. Те се характеризират с остро начало, по-леко протичане, ранно увеличение на далака, кратък брой пристъпи (до 7-8), по-малка интензивност и продължителност на паразитемията, наличие на гаметоцити в кръвта.

Овале малария

По много клинични и патогенетични характеристики овалната малария е подобна на тридневната вивакс малария. Инкубационният период на овалната малария е 11-16 дни. При овалната малария патогенът е склонен към първична латентност. Инкубационният период може да продължи от 2 месеца до 2 години или повече. Симптомите на малария включват интермитентна тридневна треска, по-рядко е ежедневна. Фебрилните пристъпи по-често се появяват във вечерните часове, а не през първата половина на деня, както е типично за други форми на малария. Овалната малария се характеризира главно с леко протичане с малък брой пароксизми, които се появяват без изразени втрисания и с по-ниска температура в пика на пристъпите. Характерно е, че пароксизмите по време на първичния пристъп много често спират спонтанно. Това се обяснява с бързото формиране на стабилен имунитет. Ако не се проведе лечение с хистошизотропни лекарства, са възможни 1-3 рецидива с междурецидивен интервал от 17 дни до 7 месеца.

[ 35 ], [ 36 ]

Квартан

Обикновено протича доброкачествено. Инкубационният период е от 3 до 6 седмици. Продромалните симптоми на малария рядко се наблюдават. Началото на заболяването е остро. От първия пристъп се установява интермитентна треска с периодичност на пристъпите през 2 дни. Пароксизмът обикновено започва по обяд, средната му продължителност е около 13 часа. Периодът на втрисане е дълъг и изразен. Периодът на топлина продължава до 6 часа, съпроводен е с главоболие, миалгия, артралгия, понякога гадене, повръщане. Понякога пациентите са неспокойни и делириумни. В интерикталния период състоянието на пациентите е задоволително. Анемията, хепатоспленомегалията се развиват бавно - не по-рано от 2 седмици след началото на заболяването. Без лечение се наблюдават 8-14 пристъпа, но процесът на еритроцитна шизогония на ниско ниво продължава много години. Най-често инфекцията протича под формата на паразитоносителство без активиране на еритроцитната шизогония, което прави такива индивиди потенциално опасни донори. В ендемични огнища четиридневната малария причинява нефротичен синдром с неблагоприятна прогноза при децата.

Тропическа малария

Най-тежката форма на маларийна инфекция. Инкубационният период е 8-16 дни. В края му някои неимунизирани индивиди изпитват продромални симптоми на малария, продължаващи от няколко часа до 1-2 дни: неразположение, слабост, умора, болки в тялото, миалгия и артралгия, главоболие. При повечето пациенти тропическата малария започва остро, без продромален период, с повишаване на телесната температура до 38-39 °C. Ако циклите на еритроцитна шизогония в няколко поколения на P. falciparum в заразения организъм не завършват едновременно, това често се изразява клинично с липсата на циклична периодичност на фебрилни пристъпи. Пристъпите, протичащи с редуваща се смяна на фазите, започват с втрисане, продължаващо от 30 минути до 1 час. През този период кожата е бледа при преглед, студена на допир, често с грапавост като "гъша кожа". Втрисането е съпроводено с повишаване на телесната температура до 38-39 °C. С прекратяване на втрисането започва втората фаза на пароксизма - треска. Пациентите изпитват леко усещане за топлина, понякога изпитват усещане за истинска жега. Кожата става гореща на допир, лицето е хиперемирано. Продължителността на тази фаза е около 12 часа, като се заменя с леко изпотяване. Телесната температура спада до нормални и субнормални стойности и след 1-2 часа отново се повишава. В някои случаи началото на тропическата малария е съпроводено с гадене, повръщане, диария. Понякога се регистрират катарални симптоми на малария от горните дихателни пътища: кашлица, хрема, болки в гърлото. В по-късен етап се наблюдават херпесни обриви по устните и крилата на носа. В острия стадий пациентите отбелязват хиперемия на конюнктивата, в тежки случаи на заболяването може да бъде съпроводено с петехиални или по-големи субконюнктивални кръвоизливи.

По време на пика на тропическата малария, втрисането е по-слабо изразено, отколкото в първите дни на заболяването, продължителността му е 15-30 минути. Треската продължава дни, рядко се регистрират периоди на апирексия. При лек ход на заболяването телесната температура в пика му достига 38,5°C, продължителността на треската е 3-4 дни; при умерена степен на тежест - съответно 39,5°C и 6-7 дни. Тежкият ход на заболяването се характеризира с повишаване на телесната температура до 40°C и повече, а продължителността му е осем или повече дни. Продължителността на отделните пароксизми (а всъщност наслояването на няколко) при тропическата малария достига 30-40 часа. Преобладава неправилният тип температурна крива, по-рядко се наблюдава ремитентен, от време на време - интермитентен и постоянен тип.

Уголемяването на черния дроб обикновено се определя на 3-ия ден от заболяването, уголемяването на слезката - също от 3-ия ден, но обикновено се регистрира само чрез перкусия; ясна палпация става възможна едва на 5-ия-6-ия ден. При ултразвуково изследване на коремните органи, уголемяването на черния дроб и слезката се определя още на 2-3-ия ден след появата на клиничните прояви на тропическа малария. Нарушения на пигментния метаболизъм се наблюдават само при пациенти с тежка и по-рядко умерена тропическа малария. Повече от трикратно повишаване на серумната аминотрансферазна активност се счита за индикатор за неблагоприятна прогноза. Метаболитните нарушения при тропическа малария включват промени в хемостазната система и хипогликемия. Сърдечно-съдовите нарушения са с функционален характер и се изразяват в тахикардия, приглушени сърдечни тонове и хипотония. Понякога се чува преходен систоличен шум на върха на сърцето. При тежки форми на заболяването се наблюдават промени в ЕКГ под формата на деформация на терминалната част на камерния комплекс: сплескване и обратна конфигурация на Т вълната, понижаване на ST сегмента. В същото време волтажът на R вълните в стандартните отвеждания намалява. При пациенти с церебрална форма промените в P вълната са от P-пулмонален тип.

При тропическа малария често се наблюдават нарушения на ЦНС, свързани с висока температура и интоксикация: главоболие, повръщане, менингизъм, конвулсии, сънливост, понякога делириумоподобен синдром, но съзнанието на пациента е запазено.

Характерни признаци на умерена и тежка маларийна инфекция са хемолитична анемия и левкопения, еозинофилия и неутропения, в левкоцитната формула се отбелязват относителна лимфоцитоза. При тежки форми на заболяването е възможна неутрофилна левкоцитоза; СУЕ е постоянно и значително повишена. Тромбоцитопенията е признак, типичен за всички видове малария. Както при други инфекциозни заболявания, пациентите изпитват преходна протеинурия.

Рецидивиращата тропическа малария се причинява или от неадекватно етиотропно лечение, или от резистентност на P. falciparum към използваните химиотерапевтични средства. Естественият ход на тропическата малария с благоприятен изход трае не повече от 2 седмици. При липса на етиотропна терапия, рецидивите се появяват след 7-10 дни.

Бременността е общопризнат рисков фактор за тропическа малария. Това се дължи на по-високата честота на бременност, склонността към тежки клинични форми, риска за здравето и живота на детето и ограничения терапевтичен арсенал. Тропическата малария при деца под петгодишна възраст трябва да се счита за потенциално фатално заболяване. При деца от по-малки възрастови групи (до 3-4 години), особено при кърмачета, маларията има уникална клинична картина: липсва най-яркият клиничен симптом - малариен пароксизъм. В същото време се наблюдават симптоми на малария като конвулсии, повръщане, диария, коремна болка, с бързо прогресиращо влошаване на състоянието на детето. Появата на конвулсии и други мозъчни симптоми не означава непременно развитие на мозъчна малария - това често е един от симптомите на невротоксикоза. Паразитемията при малки деца обикновено е висока: P. falciparum може да засегне до 20% от червените кръвни клетки. Заболяването може бързо да стане злокачествено и да завърши със смъртта на детето.

Усложнения и последствия

Регистрирана във всички стадии на тропическа малария. Прогностично неблагоприятни симптоми на малария, показващи възможността за развитие на злокачествена форма на малария. - дневна температура, липса на апирексия между пристъпите, силно главоболие, генерализирани конвулсии, повтарящи се повече от два пъти за 24 часа, децеребрална ригидност, хемодинамичен шок (систолично кръвно налягане под 70 mm Hg при възрастен и по-малко от 50 mm Hg при дете). Това се доказва и от висока паразитемия (повече от 100 хиляди P. falciparum в 1 μl кръв), откриване на различни възрастови стадии на паразита в периферната кръв, наличие на гаметоцити, нарастваща левкоцитоза (повече от 12,0x10 ⁹ /l). Хипогликемия под 2,2 mmol/L, декомпенсирана метаболитна ацидоза, повече от трикратно повишаване на серумната аминотрансферазна активност, както и намаляване на нивото на глюкоза в цереброспиналната течност и ниво на лактат над 6 μmol/L също са прогностично неблагоприятни.

Тежките лезии на ЦНС при тропическа малария са обединени под името "церебрална малария", основният ѝ симптом е развитието на коматозно състояние. Маларийната кома може да бъде усложнение на първична, повтаряща се и рецидивираща малария, но по-често се наблюдава при първична малария, главно при деца, бременни жени и млади и хора на средна възраст.

Церебралната форма е най-честото усложнение на тежката фалципарумна малария. В съвременните условия церебралната форма се развива в 10% от всички случаи на фалципарумна малария в света, а 60-80% от всички фатални изходи от заболяването са свързани с това усложнение. Церебралната форма може да се развие от първите дни, но по-често се регистрира през втората седмица на заболяването поради липса на специфична или неадекватна терапия. Фатален изход може да настъпи в рамките на 1-2 дни. В клиничната картина на церебралната малария се разграничават три периода: зашеметяване, ступор и истинска кома.

Стадият на зашеметяване се характеризира с психическа и физическа летаргия на пациента, бърза изтощаемост. Той се ориентира във времето и пространството, но неохотно осъществява контакт, отговаря на въпроси едносрично, бързо се уморява. Сухожилните рефлекси са запазени.

Стадият на сопор се изразява с дълбока прострация на пациента с редки проблясъци на съзнание. Възможни са атаксия, амнезия, конвулсии, понякога с епилептиформен характер. Корнеалните рефлекси са запазени, зениците са нормални. Сухожилните рефлекси са повишени, появяват се патологични рефлекси.

В кома пациентът е в безсъзнание и не реагира на външни стимули. Наблюдават се нарушение на конвергенцията, дивергентен страбизъм, плаващи движения на очните ябълки с отворени клепачи (сякаш пациентът гледа тавана), хоризонтален и вертикален нистагъм, парализа на шеста двойка черепномозъчни нерви; липсват сухожилни и коремни рефлекси, вегетативните функции са рязко нарушени. Изразени са менингеални симптоми на малария и патологични рефлекси на Бабински, Росолимо и др. Отбелязва се инконтиненция на урина и изпражнения. Лумбална пункция разкрива повишено вътречерепно налягане без изразени нарушения в протеиновия и клетъчния състав на цереброспиналната течност. Висока степен на паразитемия с различни възрастови стадии на P. falciparum се определя в дебела капка и кръвна натривка на пациенти с коматозна малария. Същевременно са известни случаи на фатални изходи от церебрална малария с много ниско ниво на паразитемия. Церебралната малария при деца често е съпроводена с анемия. Анемията влошава неврологичното и соматичното състояние на детето. При ефективно лечение съзнанието обикновено се връща внезапно.

При церебрална малария, психозите могат да се развият като следствие от дистрофични промени в мозъчния паренхим. В острия период психозите протичат под формата на делириум, аменция, епилептични припадъци, маниакални състояния. Постмаларийните психози се характеризират с депресия, психическа слабост, истерия, шизофреноподобни синдроми, а при деца - временно забавяне на умственото развитие. Понякога се наблюдават отдалечени последици от церебрална малария: хемиплегия, атаксия, фокални симптоми на черепномозъчните нерви, екстрапирамидни нарушения, моно- и полиневрит.

Често срещано усложнение на всички форми на маларийна инфекция е хипохромната анемия. Тежката анемия се диагностицира, когато хематокритът падне под 20%, а нивото на хемоглобина е по-малко от 50 g/l. Степента на анемия зависи от вида на паразита, както и от интензивността и продължителността на инфекцията. Тежестта на маларията при коренното население на тропическите страни често се влошава от дефицит на желязо и фолиева киселина в диетата. След първите пристъпи на малария може да се развие анемия, която е по-изразена при тропическата малария, отколкото при други форми.

Инфекциозният токсичен шок (ИТШ) с развитието на ДИК синдром е усложнение, характерно за малария-фалсипарум, протичащо с висока паразитемия. Характерно е развитието на остра надбъбречна недостатъчност. Протичането на инфекциозния токсичен шок в горещ климат е съпроводено с хиповолемия.

Развитието на остра бъбречна недостатъчност обикновено се наблюдава при злокачествен, усложнен ход на малария, причинена от фалципарум. Характерно е развитието на олигурия и анурия с повишаване на креатинина и уреята в кръвта; анализът на урината разкрива изразена протеинурия, цилиндрурия, пиурия и микрохематурия.

Нефротичният синдром е характерно усложнение на маларията, характеризиращо се с бавен, постоянно прогресиращ ход, придружен от отоци, артериална хипертония, протеинурия и развитие на бъбречна недостатъчност.

Хемоглобинуричната треска е следствие от масивна вътресъдова хемолиза както при интензивна инвазия, така и в резултат на употребата на някои антималарийни лекарства (хинин, примахин, сулфонамиди) при лица с дефицит на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. В тежката си форма се развиват интензивна жълтеница, тежък хеморагичен синдром, анемия и анурия, придружени от втрисане, треска (40°C), болка в поясната област, многократно повръщане на жлъчка, миалгия, артралгия. Урината придобива тъмнокафяв цвят, което се дължи на наличието на оксихемоглобин. Броят на еритроцитите в тежките случаи се намалява до 1x1012 ^/ l, а нивото на хемоглобина е до 20-30 g/l. При маларийна хемоглобинурия в кръвта има много малко паразити или те изобщо не се откриват. При бързо спиране на антималарийното лекарство, причинило хемолиза на червените кръвни клетки, състоянието на пациента се подобрява без сериозни последици. В тежки случаи, поради развитието на остра бъбречна недостатъчност, прогнозата може да бъде неблагоприятна. През последните години се разглежда автоимунният характер на развитието на остра хемолиза, свързана с продължителна и честа употреба на антималарийни лекарства - хинин и примахин. Отбелязва се висока температура (с незначителна паразитемия), урината става черна, в кръвния тест се определят анемия, левкоцитоза, ускорена СУЕ, бъбречната недостатъчност прогресира бързо, което води до фатален изход при липса на адекватна терапия.

Маларийният алгид се характеризира с клинични прояви, типични за инфекциозен токсичен шок: хемодинамични и микроциркулационни нарушения, нарушения на хемостазната система, полиорганна недостатъчност и хипотермия. За разлика от церебралната малария, съзнанието е запазено, въпреки че по-късно може да се развие кома. Алгидът може да се развие на фона на белодробен оток, метаболитна ацидоза и тежка дехидратация. Наблюдава се високо ниво на паразитемия. Прогнозата до голяма степен зависи от навременното и правилно лечение.

Острият белодробен оток при пациенти с тропическа малария често води до смърт. Механизмът на това тежко усложнение не е напълно проучен. Белодробният оток може да бъде провокиран от прекомерна рехидратация, но може да се развие и на фона на нормално налягане в белодробната циркулация. В момента повечето изследователи разглеждат острата дихателна недостатъчност при тропическа малария като проява на респираторен дистрес синдром при възрастни.

Рядко, но сериозно усложнение на всяка клинична форма на малария със или без хиперреактивна спленомегалия е руптурата на слезката. Руптурата може да бъде причинена от усукване на слезковия педикул с остър застой на кръвта и развитие на субкапсуларен хематом.

При тропическа малария са възможни лезии на роговицата на окото, ирит, иридоциклит, помътняване на стъкловидното тяло, оптичен неврит, хориоретинит и кръвоизливи в ретината; има съобщения за парализа на очните мускули, причинена от лезии на III, IV и VI двойки черепномозъчни нерви, и парализа на акомодацията.

Рецидиви на малария

Нивото на паразитемия по време на рецидив обикновено е по-ниско, отколкото по време на първичните симптоми на малария. Поради повишения пирогенен праг по време на инфекцията, клиничните прояви по време на рецидив обикновено се проявяват при по-висока паразитемия. Рецидивите, като правило, протичат доброкачествено, с умерено изразен токсичен синдром и редовно редуване на маларийни пароксизми от началото на рецидива; броят на пароксизмите е значително по-малък, отколкото по време на първичните прояви на заболяването. Според времето на поява се разграничават ранни (развитие на клинични прояви през първите 2 месеца след първичните прояви на малария) и късни (след 2 месеца) рецидиви. Според произхода рецидивите се разделят на еритроцитни (всички форми на малария) и екзоеритроцитни (само при малария-вивакс и овале).

[ 37 ], [ 38 ]

Диагностика малария

Диагнозата на маларията се основава на епидемиологични данни (престой в огнище на малария, липса или недостатъчност на химиопрофилактика), на клиничната картина на заболяването (характерни пристъпи) и се потвърждава чрез лабораторни изследвания.

Диагнозата на маларията трябва да вземе предвид:

• остро начало на заболяването, изразени симптоми на интоксикация, цикличен ход с редуващи се пристъпи на треска и периоди на апирексия, уголемяване на черния дроб и далака, развитие на прогресивна хемолитична анемия;
• данни от епидемиологична история (престой в район с висок риск от малария, кръвопреливане, наркомания);

Продължителност на маларията, като се вземе предвид развитието на рецидиви с единична инфекция и без адекватна етиотропна терапия

Форма на малария	Продължителност на инфекцията
	Нормално	Максимално
Малария-фалципарум	До 1 година	До 3 години
Малария-маларии	До 2-3 години	Възможно за цял живот
Малария-вивакс и овале	До 1,5-2 години	До 4-5 години

• резултати от лабораторни изследвания:
  • резултати от хемограмата: намалени нива на хемоглобина, левкопения, лимфомоноцитоза, повишена СУЕ;
  • Резултати от микроскопия на гъста капка кръв (преглеждане на поне 100 зрителни полета в случаи на ниска паразитемия): откриване на плазмодии и определяне на нивото на паразитемия в 1 µl кръв (100 зрителни полета - 0,2 µl кръв).

Това е необходимо:

1. За да се избере степента на интензивност на специфичната антималарийна терапия (при високо ниво на паразитемия при пациенти с тропическа малария, парентералното приложение на лекарства е за предпочитане).
2. За наблюдение на ефективността на специфичната терапия.

Нивото на паразитемия може да се оцени и чрез преброяване на процента на засегнатите еритроцити на 100 левкоцита в дебела капка кръв (в този случай, за да се оцени броят на паразитите в 1 μl, е необходимо да се знае общият брой на левкоцитите и еритроцитите в 1 μl при пациента);

• данни от микроскопия на кръвна натривка за определяне на вида на плазмодия. Дебелата капка и кръвната натривка се оцветяват по метода на Романовски-Гимза.

В резултат на натрупването на инвазирани еритроцити, съдържащи възрастни трофозоити и шизонти в съдовете на вътрешните органи, при изследване на препарат от дебела капка при лека фалципарумна малария, в еритроцитите се определят само млади (ювенилни) трофозоити на пръстеновидния стадий. Появата в периферната кръв на инвазирани еритроцити, съдържащи възрастни стадии на развитие на паразита (възрастни или амебоидни трофозоити, шизонти), е неблагоприятен лабораторен признак, показващ тежък (усложнен) ход на фалципарумната малария.

Степени на паразитемия при малария

Степени на паразитемия	Конвенционално обозначение	Брой паразити в зрителните полета	Броят на паразитите в 1 µl кръв
IV	+	1-20 в 100 полета	5-50
III	+ +	10-100 в 100 полета	50-500
II	+ + +	1-10 в 1 поле	500-5000
Аз	+ + + +	Повече от 10 в 1 поле	Повече от 5000

При лица, които са имали първи контакт (неимунни) с тази инфекция, малки деца, първите пристъпи могат да се появят с много ниска паразитемия, понякога неоткриваема чрез микроскопия; това изисква повторен кръвен тест (дебела капка) след 6-12 часа, но не по-късно от 24 часа.

Лабораторната диагностика на маларията включва микроскопско изследване на кръвни проби (методи на дебела капка и тънка намазка), оцветени по метода на Романовски-Гимза.

Следните пациенти подлежат на изследване за малария: фебрилни пациенти с неуточнена диагноза в продължение на 3 дни по време на епидемичния сезон и 5 дни през останалата част от годината; пациенти с продължаващо периодично повишаване на телесната температура, въпреки лечението в съответствие с установената диагноза; кръвопреливатели с повишаване на телесната температура през последните 3 месеца след трансфузия; лица, живеещи в активно огнище, с всяко повишаване на телесната температура. Трябва да се има предвид, че по време на първите пристъпи на малария броят на паразитите в периферната кръв е малък, така че е необходимо най-задълбочено изследване. Малария с ниска паразитемия се среща и при лица, които са приемали антималарийни лекарства с профилактична цел (супресивна терапия) или лекарства (тетрациклин, сулфонамиди), които имат супресивен ефект върху маларийните плазмодии преди заболяването. Препоръчва се вземането на кръвни проби за изследване да се извършва както по време на треска, така и при апирексия. За откриване на паразити се изследва дебела капка кръв, тъй като обемът на кръвта в нея е 30-40 пъти по-голям, отколкото в тънка намазка. В случай на висока паразитемия, маларийният причинител се открива дори при изследване на тънка намазка. Морфологичните характеристики и тинкториалните свойства (оцветяемостта) на различните възрастови стадии на безполовите форми в еритроцитите са ясно различими в тънка намазка. Необходимо е да се определи видът на паразита: това е особено важно за P. falciparum. При неусложнена тропическа малария P. falciparum се наблюдава в периферната кръв само в стадия на млади пръстеновидни трофозоити. В случай на първична инфекция, по-зрели стадии на паразита се откриват в периферната кръв, когато заболяването има тежък злокачествен ход. Паразитемията се увеличава по-бързо, отколкото при инфекция от други видове патогени. Гаметоцитите на P. falciparum узряват бавно, но живеят дълго време (до 6 седмици), докато гаметоцитите на други видове умират няколко часа след узряването си. Гаметоцитите, открити при тропическа малария, помагат да се определи периодът на заболяването: в ранния период (с неусложнен ход) се откриват само пръстеновидни трофозоити, през пиковия период - пръстени и гаметоцити (при първична инфекция при липса на лечение това показва, че маларията продължава поне 10-12 дни); В периода на възстановяване се откриват само гаметоцити. По време на лечението нивото на паразитемия в периферната кръв се определя в динамика. Ден след началото на етиотропното лечение то трябва да намалее с 25% или повече, а на 3-тия ден не трябва да надвишава 25% от първоначалното. Наличието на паразити в кръвния препарат на 4-тия ден след началото на лечението, при спазване на всички условия за успешно лечение, е признак за резистентност на патогена към използваното лекарство.

През последните години в ендемични огнища се използват бързи тестове (имунохроматографски методи), базирани на откриването на специфичния протеин HRP-2a и ензима pLDH на P. falciparum, за бързо получаване на предварителен отговор. Тестовете на един от добре познатите бързи тестове KAT-PF (KAT MEDICAL, Южна Африка) показват висока ефективност и специфичност по отношение на P. falciparum. Сравнението на резултатите от бързия тест, микроскопията и PCR показа, че неговата диагностична ефективност достига 95-98%. Използването на бързи тестове позволява да се разбере резултатът само за 10 минути. Лабораторният персонал може да овладее реакцията за 1-2 часа. Бързите методи позволяват на хора, живеещи или пътуващи в ендемични райони, да извършват самодиагностика; те могат да се провеждат на място. В Русия бързата диагностика на маларията понастоящем е ограничена до отделни клинични проучвания.

В съвременните условия, особено при масови изследвания, PCR методът, базиран на откриване на ДНК на маларийни паразити, е от особено значение. Методът може да се използва за определяне на носителство при ниска паразитемия и смесена инфекция с различни видове плазмодии, както и за диференциране на рецидив на лекарствено-резистентна малария, причинена от фалципарум, от реинфекция с P. falciparum. В момента се използва главно в епидемиологични изследвания.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Диференциална диагноза

Диференциално-диагностичното търсене на малария се провежда в зависимост от тежестта на клиничните прояви на заболяването и неговата продължителност. На първо място, маларията се диференцира от заболявания, които протичат с продължителна треска, уголемяване на черния дроб, далака и възможно развитие на анемия: коремен тиф и паратиф, бруцелоза, лептоспироза, сепсис, лимфогрануломатоза. През първите 5 дни от началото на заболяването, често срещана погрешна диагноза за малария в неендемични региони е грип (или други остри респираторни вирусни инфекции).

В тропическите страни на Южна Америка, Африка, Югоизточна Азия и Индия се провежда диференциална диагноза на маларията с хеморагични вирусни трески (жълта треска, денга и др.).

При церебралната форма на малария-фалципарум, диференциалната диагноза на маларията се провежда с енцефалопатия (кома), развиваща се при декомпенсиран захарен диабет, чернодробна и бъбречна недостатъчност, както и оток и подуване на мозъка при менингит или менингоенцефалит с бактериална или вирусна етиология.

Лечение малария

Лечението на маларията включва спиране на острите пристъпи на заболяването, предотвратяване на рецидиви и гаметоносителство и възстановяване на нарушените функции на тялото.

Антималарийните лекарства се разделят на следните групи в зависимост от ефекта им върху определен етап от развитието на паразита: хематошизотропни средства, ефективни срещу безполови еритроцитни стадии на плазмодиите; хистошизотропни средства, ефективни срещу безполови тъканни стадии на плазмодиите; гамотропни лекарства, причиняващи смъртта на гаметоцитите в кръвта на пациента или нарушаващи узряването на гамемонтите и образуването на спорозоити в тялото на комара.

Етиотропно лечение

Етиотропното лечение на малария при пациенти с малария трябва да се предпише веднага след установяване на клинична и епидемиологична диагноза и вземане на кръв за паразитологично изследване.

Лекарствата, които се използват в момента, принадлежат към шест групи химични съединения: 4-аминохинолини (хлорохин - делагил, хлорохин фосфат, нивахин), хинолинеметаноли (хинин - хинин дихидрохлорид, хинин сулфат, хинимакс, мефлоквин), фенантренеметаноли (халфан, халофантрин), производни на артемизинин (артесунат, артеметер, артеетер), антиметаболити (прогуанил), 8-аминохинолини (примахин, тафенохин). Освен това се използват комбинирани антималарийни лекарства: саварин (хлорохин + прогуанил), маларон (атовакуон + прогуанил), коартем или риамет (артеметер + лумефантрин).

Ако при пациента се открият P. vivax, P. ovale или P. malariae, се използват лекарства от групата на 4-аминохинолините, най-често хлорохин (делагил). Лечението на маларията е следното: първите два дни лекарството се използва в дневна доза от 10 mg/kg от основата (четири таблетки делагил едновременно), на 3-тия ден - 5 mg/kg (две таблетки делагил) еднократно. Има изолирани съобщения за резистентност на щамовете на P. vivax към хлорохин в Бирма, Индонезия, Папуа Нова Гвинея и Вануату. В такива случаи лечението трябва да се проведе с мефлоквин или хинин съгласно режима на лечение за неусложнена малария. Пристъпите спират след 24-48 часа, а паразитите изчезват от кръвта 48-72 часа след началото на приема на хлорохин.

За радикално лечение (предотвратяване на отдалечени рецидиви) на малария, причинена от P. vivax или P. ovale, след края на курса с хлорохин се използва тъканен шизонтоцид - примахин. Приема се в продължение на 14 дни в доза от 0,25 mg/kg (база) на ден. Щамове на P. vivax, резистентни на примахин (т.нар. щамове тип Чесън), се срещат на тихоокеанските острови и в страните от Югоизточна Азия. В тези случаи един от препоръчителните режими е прием на примахин в доза от 0,25 mg/kg на ден в продължение на 21 дни.

Ако P. falciparum се открие в кръвта на неимунизирани индивиди в леки случаи, лекарствата по избор, според препоръките на СЗО, са мефлоквин и производни на артемизинин (артеметер, артесунат, артеетер); може да се използва и халофантрин. При липса на мефлоквин и халофантрин и/или при наличие на противопоказания за употребата на тези лекарства, хининът се предписва в комбинация с антибиотици (тетрациклин, доксициклин). Тетрациклин се приема по 0,5 g два пъти дневно в продължение на 7-10 дни; може да се замени с доксициклин в дневна доза от 0,1 g, продължителността на приема е 7-10 дни. В региони, където P. falciparum е резистентен на мефлоквин и хинин, за лечение на неусложнена тропическа малария се препоръчва комбинация от препарати, съдържащи мефлоквин и артемизинин (артесанат, артеметер). Комбинацията от фансидар и артесунат е ефективна при лечение на неусложнена тропическа малария. Препаратите с артемизинин се използват широко за лечение на мултирезистентна тропическа малария в Югоизточна Азия, редица страни в Южна Америка и Африка. Те действат много бързо както върху кръвните стадии, така и върху гаметоцитите. Тези лекарства обаче бързо се елиминират от организма, поради което се появяват рецидиви на малария. По-подходящо е да се предписват в комбинация с мефлоквин в следните дози:

• артезунат: 4 mg/kg два пъти дневно в продължение на 3 дни; мефлоквин: 15 mg/kg веднъж на 2-ри ден или 25 mg/kg в два приема на 2-ри и 3-ти ден;
• артеметер: 3,2 mg/kg веднъж дневно в продължение на 3 дни; мефлоквин: 15 mg/kg веднъж на 2-ри ден или 25 mg/kg в две дози на 2-ри и 3-ти ден.

Схеми на лечение за неусложнена малария

	Схеми за приложение
Подготовка	Първа доза, мг/кг	Последващи дози, mg/kg (интервал, h)	Продължителност на курса, дни
Хлорохин	10 (площадки)	10 - 1-2 дни 5 - 3 дни	3
Фансидар (сулфадоксин + пириметамин)	2.50-1.25	-	1
Хинин, Кинимакс, Киноформ	10 (площадки)	7.5 (8)	7-10
Мефлоквин	15 (площадка)	-	1
Халофантрин	8 (сол)	8 (6)	1
Артесунат	4	2 (12)	7
Артеметер	3.2	1.6 (24)	7.0
Хинин-тетрациклин	10.0-1.5	10.0 (8)+5.0 (6)	10.0+7.0
Коартем (артеметер + лумефантрин)	1.3+8 0	1.3-8.0 (8)	3.0

Когато видът на патогена не е установен, се препоръчва лечението да се проведе съгласно схемите за лечение на тропическа малария. Ако пациентът повърне по-рано от 30 минути след прием на предписаното антималарийно лекарство, същата доза трябва да се приеме отново. Ако повръщането се появи 30-60 минути след прием на таблетките, тогава допълнително се предписва половината от дозата на това лекарство.

Пациентите с тежка тропическа малария трябва да бъдат хоспитализирани в отделение за интензивно лечение или реанимация. Хининът остава лекарство по избор за лечение на тежка тропическа малария. При лечение на усложнени форми (церебрална малария, алгид), първата доза (7 mg/kg) хининова база се прилага интравенозно в продължение на 30 минути. След това се прилагат още 10 mg/kg интравенозно чрез капково в продължение на 4 часа. По този начин пациентът получава 17 mg/kg хининова база през първите 4,5 часа след началото на лечението. Според друга схема, началната доза от 20 mg/kg хининова база се прилага в продължение на 4 часа. И двете схеми се понасят задоволително от пациентите - без сърдечно-съдови или други нарушения. Поддържаща доза от 10 mg/kg хининова база се прилага на 8-часови интервали, продължителността на приложението е 1,5-2 часа. Препоръчително е хининът да се комбинира с тетрациклин (250 mg четири пъти дневно в продължение на 7 дни) или доксициклин (0,1 g дневно в продължение на 7-10 дни). За лечение на деца се препоръчва прилагане на натоварваща доза (15 mg/kg) хинин база интравенозно чрез капково вливане в 5% разтвор на глюкоза в продължение на 4 часа. Поддържаща доза (10 mg/kg) се прилага в продължение на 2 часа през 12-часови интервали. Същата доза се използва и за интрамускулно приложение, но се препоръчва хининът да се разреди пет пъти в дестилирана вода и да се раздели на две инжекции в различни седалищни области.

Артеметер се използва като алтернативно лекарство за лечение на усложнена тропическа малария в дневна доза от 3,2 mg/kg през първия ден от лечението. През следващите шест дни се прилага в доза от 1,6 mg/kg интрамускулно в комбинация с една доза мефлоквин.

На пациенти с тежки и усложнени форми на малария се предписва интензивна патогенетична терапия. При провеждане на рехидратация трябва да се внимава за белодробен и мозъчен оток, но хиповолемията е не по-малко опасна. Ако рехидратацията е неуспешна, такива пациенти могат да получат тъканна перфузионна недостатъчност, ацидоза, хипотония, шок и бъбречна недостатъчност. Развиващата се анемия обикновено не е животозастрашаваща, но ако хематокритът е намален до 15-20%, тогава трябва да се прелеят еритроцити или пълна кръв. При DIC синдром се използва преливане на прясна пълна кръв или концентрати от коагулационни фактори и тромбоцити. В случай на хипогликемия трябва да се използва интравенозно приложение на 40% разтвор на глюкоза.

Основата на лечението на мозъчния оток е детоксикация, дехидратация, контрол на мозъчната хипоксия и дихателните нарушения (кислородна терапия, изкуствена вентилация). Антиконвулсанти се прилагат по показания. Опитът в лечението на мозъчна малария е доказал неефективността и дори опасността от използването на осмотични диуретици: нискомолекулни декстрани; адреналин; простациклин; пентоксифилин; циклоспорин; хиперимунни серуми. Хипербарна оксигенация също не се препоръчва.

В случай на остра бъбречна недостатъчност или остра бъбречно-чернодробна недостатъчност, дневната доза хинин трябва да се намали до 10 mg/kg поради възможно натрупване на лекарството и разтворите да се прилагат със скорост 20 капки в минута. В началния период на острата бъбречна недостатъчност се провежда форсирана диуреза, а ако няма ефект и азотемията се засилва, се използва хемодиализа или перитонеална диализа, която обикновено дава добри резултати. В случай на хемоглобинурична треска, лекарството, причинило хемолиза, се спира. При необходимост то се замества с други антималарийни лекарства, като едновременно с това се назначават глюкокортикостероиди (преднизолон 1-2 mg/kg) и детоксикираща терапия.

В случай на руптура на слезката, която обикновено се развива в случаи на бързо и значително уголемяване на органа, е показана спешна хирургична интервенция.

За лечение на рецидиви на тропическа малария се избира неизползвано преди това лекарство или се използва предишното, но в комбинация с други антималарийни лекарства. Гаметоносителството се елиминира с примахин в продължение на 1-3 дни в нормални терапевтични дози.

Ефективността на лечението на малария се следи чрез изследване на гъста кръвна капка с паразитемия в 1 μl. Тези изследвания се провеждат ежедневно от 1-вия до 7-ия ден след началото на етиотропното лечение. Ако паразитите изчезнат през това време, се извършват допълнителни изследвания на кръвни препарати на 14-ия, 21-вия и 28-ия ден след началото на лечението.

[ 42 ], [ 43 ]

Оценка на ефективността

Ефективността на етиотропното лечение на малария при пациенти с малария се оценява по три параметъра: ранен неуспех (EF), късен неуспех (LF) и ефективно лечение.

След прием на антималарийно лекарство, пациентът може да повърне (особено при деца). Важно е да се помни, че ако повръщането се появи по-малко от 30 минути след приема на лекарството, трябва да се приеме отново същата доза, а след 30-60 минути - половината от използваната доза на лекарството.

Оценка на ефективността на лечението на малария (СЗО, 1996 г.)

Ранен неуспех (РН)	Влошаване или персистиране на клиничните признаци на малария при наличие на паразитемия през първите 3 дни от началото на специфичната терапия
Късен отказ (LF)	Повторна поява на характерни клинични признаци на малария (включително развитие на тежко състояние) при наличие на паразитемия от 4-ия до 14-ия ден от началото на специфичната терапия
Ефективност на лечението	Липса на паразитемия след 14 дни от началото на специфичната терапия при липса на критерии за RN и PN

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Радикално лечение на малария

Радикалното лечение на маларията се провежда едновременно с арестуващото лечение или веднага след него.

1. За предотвратяване на екзоеритроцитни рецидиви на vivax малария и ovale малария, за да се повлияе на хиптозоитите, примахин се предписва в доза от 45 mg (27 mg база) на ден (3 таблетки) - курс от 14 дни или 6 таблетки - 1 път седмично - 6-8 седмици (в случай на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа). Лекарството тафенохин е в клинични изпитвания - аналог на примахин, но с по-висока клинична ефикасност и по-ниска честота на страничните ефекти.
2. За предотвратяване на предаването на малария, причинена от фалципарум (чрез повлияване на гаметоцитите), примахин се използва в доза от 45 mg (27 mg база) на ден (3 таблетки) - 3 дни. Лечението се провежда в райони, ендемични за тропическа малария. При употреба на Fansidar при лечение на пациенти, прекарали малария, причинена от фалципарум, примахин не се предписва поради ефективния ефект на пириметамин, който е част от Fansidar, върху гаметоцитите на Pl. falciparum.

Лечението на тежка и/или усложнена малария, причинена от фалципарум, се провежда в отделения за интензивно лечение. Ако пероралното приложение на лекарства не е възможно, се провежда парентерална терапия с едно от следните лекарства:

• хинин дихидрохлорид - 10-20 mg/kg (до 2,0 g на ден) интравенозно в 500 ml 5% разтвор на глюкоза, бавно, 2-3 пъти на ден, докато пациентът се възстанови от тежко състояние, след това едно от пероралните лекарства съгласно режима на лечение за неусложнена малария falciparum;
• В съвременните условия в някои страни се използват нови билкови препарати за лечение на тежки форми на малария, причинена от фалципарум (тези препарати не са сертифицирани в Русия): Артеметер (Артенам) - 160 mg интрамускулно през първия ден, след това 80 mg в продължение на 6 дни; Артесунат - 50 mg интрамускулно (интравенозно) 2 пъти дневно в продължение на 7 дни; Артемизинин - 1200 mg интрамускулно в продължение на 7 дни.

Патогенетичното лечение на маларията зависи от тежестта на протичането ѝ и развитието на усложнения. Предписват се детоксикираща терапия, корекция на метаболитна ацидоза, хипогликемия, диуретици, антихистамини, глюкокортикостероиди (по показания), витамини, сърдечно-съдови и други лекарства. При анурия може да се проведе перитонеална диализа. При лечението на хемоглобинурична треска, на първо място, се спират лекарствата, причинили хемолиза, и се извършва трансфузия на еритроцитна маса.

Реконвалесцентите се изписват след завършване на пълен курс на етиотропно паразитологично лечение (спиране на терапията) при наличие на 2-3 отрицателни резултата от кръвни изследвания (дебела капка). Пациенти, прекарали вивакс малария и овална малария, могат да преминат през последващ курс на лечение с примахин в амбулаторни условия. Пациентите, прекарали малария, се наблюдават в продължение на 1-1,5 месеца с повтарящи се паразитологични изследвания на дебела капка кръв на всеки 7-10 дни. Пациенти, прекарали вивакс малария, овална малария и маларийна малария, се наблюдават в продължение на две години, със задължителни паразитологични изследвания на дебела капка при всяко повишаване на температурата.

Предотвратяване

СЗО се бори с маларията в световен мащаб в рамките на Програмата за намаляване на разпространението на маларията, приета през 1998 г. В момента СЗО е поставила нова цел за Европейския регион - да елиминира тридневната малария (P. vivax) до 2010 г. и тропическата малария до 2015 г. Най-важното звено в комплекса от мерки е навременното откриване и лечение на източниците на инфекция.

Превантивните мерки в огнището са насочени към навременно откриване и лечение на маларията, както и на паразитоносителите (източници на инфекция), както и борба с маларийните носители. В момента няма ефективни ваксини за активна имунизация срещу малария.

Индивидуалната профилактика на малария по време на престой в ендемично огнище е насочена към предотвратяване на инфекция и предотвратяване на маларийна атака. Превенцията на инфекцията се състои в предприемане на мерки за защита от ухапвания от комари (използване на репеленти, мрежи на прозорци и врати, завеси за легла, дрехи, покриващи ръцете и краката, при престой на открито вечер и през нощта). В съответствие с препоръките на СЗО, превенцията на маларийна атака се състои в прием на антималарийни лекарства, като се препоръчва само за неимунизирани лица, пътуващи до огнища с висок риск от маларийна инфекция и липса на достъпна медицинска помощ (отдалеченост на лечебните заведения, невъзможност за бързо кръвно изследване за малария).

Необходимостта от употреба, продължителността и честотата на прием на лекарствата се определят само след консултация със специалист по инфекциозни болести. Важно е да се установят противопоказанията за прием на химиотерапевтични лекарства, наличието на тежки съпътстващи заболявания. Бременни жени без имунизация, малки деца не трябва да посещават ендемични за малария региони.

Предвид високата резистентност на Pl. falciparum към хлорохин, стандартът за превенция на маларията, причинена от фалципарум, съгласно препоръките на СЗО, понастоящем е мефлоквин (250 mg веднъж седмично, 2 седмици преди заминаване за ендемичен район и в продължение на 4 седмици след завръщането). Употребата на други лекарства (доксициклин, хлорохин в комбинация с прогуанил, атоваквин в комбинация с прогуанил, примаквин и други) се определя от специалист по инфекциозни болести, като се вземат предвид епидемиологичната ситуация в района на престой и други гореспоменати фактори.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Прогноза

В повечето случаи смъртността се причинява от тропическа малария, или по-точно от нейната церебрална форма, която се среща в 10% от случаите на тежка фалципарумна малария. Фаталните изходи от други видове малария са много редки. Но тропическата малария, с навременна диагноза и правилно лечение, завършва с пълно възстановяване.

За пациенти, прекарали тропическа малария, се препоръчва установяване на диспансерно наблюдение за 1-1,5 месеца и провеждане на паразитологични кръвни изследвания на интервали от 1-2 седмици. Диспансерното наблюдение на пациенти, прекарали малария, причинена от P. vivax, P. ovale, P. malariae, трябва да се провежда в продължение на две години. Всяко повишаване на телесната температура изисква лабораторни кръвни изследвания за своевременно идентифициране на маларийни плазмодии.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]