Levicitham

Левицитам е антиконвулсант.

[ 1 ]

Показания Levicitam

Използва се за елиминиране на следните нарушения (като монотерапия): припадъци с частичен характер и вторична форма на генерализация (или без нея) при юноши над 16-годишна възраст и възрастни, на които е поставена диагноза епилепсия за първи път.

Използва се и в комбинирано лечение на следните заболявания:

• парциални гърчове, със или без вторична генерализация, при деца над 6-годишна възраст и възрастни, страдащи от епилепсия;
• миоклонични припадъци при юноши над 12-годишна възраст и възрастни, страдащи от синдром на Янц;
• Генерализирани гърчове (тонично-клоничен тип) с първичен характер при юноши над 12-годишна възраст и възрастни, страдащи от ИГЕ.

Формуляр за освобождаване

Продуктът се произвежда в таблетки от 0,25 и 0,5 г. В блистерна опаковка има 10 таблетки. В кутия има 3 или 6 такива опаковки.

Фармакодинамика

Леветирацетам е пиролидоново производно (S-енантиомер на елемента α-етил-2-оксо-1-пиролидин-ацетамид) и се различава по химичния си състав от други известни антиконвулсанти. Схемата на действие на леветирацетам все още не е достатъчно проучена, но вече е установено, че тя се различава от вида на терапевтичното действие на други известни антиконвулсанти. Проведените in vitro и in vivo тестове ни позволяват да предположим, че лекарството не променя основните параметри на нервните клетки и стабилизира невротрансмисията.

In vitro тестове показват, че Левицитам влияе върху вътрешните невронни параметри на Ca2+ чрез частично потискане на тока през Ca2+ каналите (N-тип), както и чрез намаляване на обема на освобождаване на Ca2+ елемент от интраневронните депа. В същото време, той частично неутрализира потискането на GABA-, както и на глицин-регулирания ток, провокирано от влиянието на β-карболини и цинк. Освен това, in vitro тестовете показват, че лекарството е синтезирано със специфични области в мозъчната тъкан на гризачи. Мястото на синтез е протеинът на синаптичните везикули 2A, който участва във свързването на везикулите и процесите на освобождаване на невротрансмитери.

Афинитетът на лекарството и неговите аналози към синаптичния везикуларен протеин 2А е в съответствие със силата на техните антиконвулсивни ефекти в миши модели на аудиогенна епилепсия. Тези данни показват, че взаимодействието между лекарството и синаптичния везикуларен (2А) протеин може до известна степен да обясни модела на антиконвулсивните ефекти на лекарството.

Елементът леветирацетам създава условия за защита срещу гърчове при животни в широк спектър от модели на гърчове, имащи парциален, както и предимно генерализиран характер, без да провокира развитието на антиконвулсивен ефект. Основният метаболитен продукт няма лекарствена активност.

Ефектът на лекарството е потвърден във връзка с генерализирани и фокални епилептични припадъци (епилептиформни признаци или фотопароксизмални явления).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фармакокинетика

Абсорбция.

След перорално приложение, веществото се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Размерът на порцията на лекарството и времето на прием на храна не влияят върху степента на абсорбция. Нивото на бионаличност е приблизително 100%. Пикови плазмени нива се наблюдават 1,3 часа след перорално приложение на 1 g от лекарството. При еднократна доза този показател е 31 mcg/ml, а при двукратно дневно приложение - 43 mcg/ml. Лекарството достига равновесни стойности след 2 дни при двукратно дневно приложение на Левицитам.

Процеси на дистрибуция.

Няма информация относно разпределението на лекарството в тъканите на човешкото тяло. Синтезът на активното вещество и основния му метаболитен продукт с плазмените протеини е 10%. Обемът на разпределение на веществото е около 0,5-0,7 l/kg и тази цифра е приблизително равна на общия обем течности в тялото.

Метаболитни процеси.

Леветирацетам претърпява само незначителен метаболизъм в човешкото тяло. Основният му път (24% от приетата доза) е ензимна хидролиза на елементи от ацетамидната група. Образуването на основния метаболитен продукт, който няма лекарствена активност (ucb L057), се осъществява без участието на чернодробния хемопротеин P450. Процесът на хидролиза на елементи от ацетамидната група протича вътре в голям брой клетки, включително кръвни клетки.

Освен това бяха наблюдавани два незначителни продукта от разграждането. Единият се образува чрез хидроксилиране на пиролидоновия пръстен (приблизително 1,6% от частта), а вторият се образува чрез отваряне на този пръстен (приблизително 0,9% от частта).

Други неопределени елементи съставляват само 0,6% от порцията.

Екскреция.

Полуживотът на веществото от кръвната плазма при възрастни е приблизително 7±1 часа (този показател не зависи от размера на дозата и начина на приложение). Средните стойности на общия клирънс са приблизително 0,96 ml/минута/kg.

95% от лекарството се екскретира през бъбреците (около 93% от дозата се екскретира в рамките на 48 часа). Само 0,3% от дозата се екскретира с изпражненията. Кумулативната екскреция на веществото и основния му разпаден продукт с урината е съответно 66% и 24% (през първите 48 часа).

Клирънсът на лекарството (активен елемент и метаболитен продукт) в бъбреците е съответно 0,6 и 4,2 ml/min/kg. Това показва, че веществото се екскретира чрез гломерулна филтрация, последвана от тубулна реабсорбция, а основният продукт на разпад се екскретира чрез активна тубулна секреция в допълнение към гломерулната филтрация. Екскрецията на леветирацетам е свързана със стойностите на креатинина (CC).

Пациенти в напреднала възраст.

При хора в напреднала възраст, полуживотът на лекарството се удължава с 40%, достигайки приблизително 10-11 часа - това се дължи на намалена бъбречна функция при тази група пациенти.

За бъбречна дисфункция.

Видимото ниво на общ клирънс на активното вещество на лекарството и основния му метаболитен продукт е свързано със стойностите на креатинина (CC). Поради това, хора с тежко или умерено бъбречно увреждане трябва да коригират размера на поддържащата доза на лекарството, като вземат предвид нивото на CC.

При индивиди с анурия на фона на терминална фаза на бъбречно заболяване, полуживотът на лекарството е съответно приблизително 25 и 3,1 часа, на етапа между диализните процедури и по време на нейното провеждане. По време на 4-часова диализна процедура се елиминира до 51% от лекарството.

При проблеми с чернодробната функция.

При хора с лека или умерена чернодробна дисфункция не се наблюдават значителни промени в скоростта на клирънс на лекарството. При хора с тежка патология скоростта на клирънс на лекарството намалява с повече от 50% (главно поради намаляване на скоростта на бъбречния клирънс).

Деца от възрастовата категория 4-12 години.

Когато дете с епилепсия приеме единична доза от лекарството (20 mg/kg), полуживотът на активното вещество е 6 часа. Видимата скорост на клирънс е 1,43 ml/минута/kg.

При многократно перорално приложение (20-60 mg/kg/ден), леветирацетам се абсорбира бързо. Фармакокинетичните стойности на лекарството при деца са линейни. В диапазона на дози от 20-60 mg/kg/ден, лекарството достига своите пикови стойности след 30-60 минути. Полуживотът е приблизително 5 часа. Привидната обща скорост на клирънс е приблизително 1,1 ml/минута/kg.

Дозиране и администриране

Лекарството се приема перорално с вода, независимо от приема на храна. Дневната доза трябва да се раздели на 2 равни дози.

Монотерапията започва с доза от 0,5 g/ден (0,25 g два пъти дневно). След 2 седмици дозата може да се увеличи до 1 g/ден (0,5 g два пъти дневно). След това дозата може да се увеличи с 0,25 g два пъти дневно през интервали от 2 седмици, като се вземе предвид клиничната картина. Не могат да се приемат повече от 3 g от лекарството на ден (1,5 g два пъти дневно).

Адювантно лечение.

Като адювантно лечение за деца на 6 и повече години и хора с тегло под 50 kg, лекарството трябва да се предписва, като се започне с доза от 10 mg/kg два пъти дневно. Като се вземат предвид ефектът и поносимостта на лекарството, дозата може да се увеличи до 30 mg/kg с две дози дневно. Забранено е увеличаването или намаляването на дозата с повече от 10 mg/kg два пъти дневно за период по-малък от 14 дни.

Препоръчва се лекарството да се използва в минималните ефективни дози. Лекарят трябва да избере оптималната форма на лекарството, начина на приложение и броя на употребите, като вземе предвид теглото на пациента и размера на порцията.

За юноши над 12-годишна възраст (с тегло над 50 kg) и възрастни, терапията започва с 1 g от лекарството на ден (0,5 g два пъти дневно). Като се вземат предвид ефективността и поносимостта на лекарството, дневната доза може да се увеличи до максимум 3 g/ден (1,5 g два пъти дневно). Допуска се коригиране на размера на порцията с 0,5 g два пъти дневно на интервали от 0,5-1 месец.

Тъй като левицитам се екскретира от организма през бъбреците, при предписването му на хора с бъбречна недостатъчност и пациенти в напреднала възраст е необходимо да се промени размерът на дозата, като се вземат предвид показателите за креатинин (CC).

Като се имат предвид нивата на серумния креатинин, оптималното ниво на креатинин креатинин (CK) за мъжете се изчислява, както следва: нива на CK (ml/minute) = [140 минус възрастта на лицето (в години)], умножено по теглото му (kg) и след това разделено на полученото тук число: [72 умножено по серумното ниво на CK (mg/dL)].

Нивото на CC при жените се изчислява чрез умножаване на получената цифра с коефициент 0,85.

След това, индикаторът CC се коригира в съответствие с телесната повърхност (стойност на BSA). Това трябва да се направи по следната схема: ниво на CC (ml/минута/1.73 m2 ⁾ = индикатор CC (ml/минута)/BSA на пациента (m2 ⁾ (x1.73).

Дозов режим за хора с бъбречна недостатъчност и за деца с тегло над 50 kg:

• нормална бъбречна функция: ако нивото на креатининов хлорид е >80 (мл/минута/1,73 м2 ⁾ – приемайте 0,5-1,5 г от лекарството два пъти дневно;
• лека степен на разстройство: с CC индикатор в рамките на 50-79 ml/минута/1,73 m2 ^– приемайте 0,5-1 g от лекарството два пъти дневно;
• умерена степен на нарушението: със стойности на CC в диапазона 30-49 ml/минута/1,73 m2 ^– прием на 0,25-0,75 g от лекарството два пъти дневно;
• тежък стадий на нарушението: със стойност на CC <30 ml/минута/1,73 m2 ^– приемайте 0,25-0,5 g от лекарството два пъти дневно;
• лица на диализа (терминална фаза) – през първия ден трябва да се приеме насищаща доза от 0,75 g, а след това лекарството да се приема веднъж дневно в доза от 0,5-1 g (след процедурата на диализа трябва да се приеме допълнителна доза от 0,25-0,5 g).

При изчисляване на педиатричната доза се вземат предвид стойностите на CC, изчислени по формулата на Шварц: CC индикатор (ml/minute/1.73 m2 ⁾ = височина (в сантиметри), умножена по ks/серумно ниво на CC (mg/dl).

За деца под 13-годишна възраст, както и за тийнейджърки, нивото ks=0,55; а за тийнейджъри – ks=0,7.

Схеми за коригиране на дозата при деца с тегло под 50 kg и с бъбречна дисфункция:

• нормална бъбречна функция: с ниво на креатининов хлорид >80 ml/минута/1,73 m2 ^– прием на лекарството в доза 10-30 mg/kg два пъти дневно;
• лека форма на нарушението: с CC индикатор в рамките на 50-79 ml/минута/1,73 m2 ^– използвайте 10-20 mg/kg от лекарството два пъти дневно;
• умерена степен на разстройство: с ниво на креатининов хлорид в рамките на 30-49 мл/минута/1,73 м2 ^– приемайте 5-15 мг/кг от лекарството два пъти дневно;
• тежка форма на разстройството: при стойности на креатининов хлорид <30 мл/минута/1,73 м2 ^– приемайте 5-10 мг/кг от лекарството два пъти дневно;
• Лица на диализа (терминална фаза) – приемайте 10-20 mg/kg от лекарството веднъж дневно. В този случай, през първия ден от терапията, трябва да се приеме насищаща доза от 15 mg/kg от лекарството, а след процедурата на диализа - допълнително 5-10 mg/kg от веществото.

При хора с тежки форми на чернодробна дисфункция, нивото на креатининов хлорид (CC) може да не отразява адекватно степента на бъбречна недостатъчност. Поради това, хора със стойност на CC <60 ml/min/1,73 ^m2 трябва да намалят дневната поддържаща доза с 50%.

При пациенти в напреднала възраст с бъбречна недостатъчност дозата трябва да се коригира, като се вземат предвид показателите за креатинин (CC).

[ 11 ]

Употреба Levicitam по време на бременност

Данните от изследвания върху животни показват, че леветирацетам има репродуктивна токсичност. Анализ на данни от приблизително 1000 бременни жени, които са използвали лекарството като монотерапия през първия триместър, не потвърждава значително повишаване на риска от тежки малформации, но това не може да бъде напълно изключено.

Едновременната употреба на няколко антиконвулсанта увеличава риска от фетални малформации (в сравнение с монотерапията).

Забранено е предписването на Левицитам на бременни жени, освен в случаите, когато е необходимо да се използва по строги показания, тъй като трябва да се има предвид, че интервалите в антиконвулсивното лечение могат да влошат състоянието на пациентката, което ще навреди както на нея, така и на плода.

Леветирацетам не трябва да се предписва на жени в репродуктивна възраст, които не използват контрацепция. Както при други антиконвулсанти, физиологичните промени, настъпващи по време на бременност, могат да променят параметрите на лекарството. Най-забележимо понижение на параметрите на лекарството може да се наблюдава през третия триместър (приблизително до 60% от нивото преди бременността).

Лекарството се екскретира в кърмата, поради което е забранено да се предписва на кърмещи жени. Ако употребата му е необходима, е необходимо да се оценят рисковете и ползите от подобна терапия, както и значението на кърменето за бебето.

Противопоказания

Противопоказан за употреба при наличие на непоносимост към леветирацетам или други производни на пиролидон, както и към други лекарствени елементи.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Странични ефекти Levicitam

Приемът на лекарството може да причини следните странични ефекти:

• Дисфункция на ЦНС: често се развиват главоболие и сънливост. Конвулсии, замаяност, тремор, летаргия и нарушения на равновесието са доста чести. Понякога се появяват дефицит на вниманието, загуба на паметта, объркване, амнезия, парестезия и проблеми с координацията/атаксия. От време на време се наблюдават дискинезия или хиперкинезия, както и хореоатетоза;
• Психични разстройства: често се наблюдава чувство на агресия, раздразнителност, враждебност или тревожност, както и безсъние и депресия. Понякога се наблюдават психотични разстройства, чувство на гняв или възбуда, халюцинации, панически атаки, промени в настроението, необичайно поведение, емоционална лабилност, както и мисли и опити за самоубийство. Рядко се развива личностно разстройство, появяват се необичайни мисли и се случва самоубийство;
• проблеми с храносмилателната дейност: често се появяват диария, коремна болка, повръщане, диспептични симптоми и гадене. Панкреатит се появява от време на време;
• Увреждане на черния дроб и жлъчните пътища: понякога се развива хепатит или чернодробна недостатъчност. Лекарството повлиява и чернодробните функционални тестове;
• метаболитни нарушения: често се наблюдава анорексия (вероятността от развитие се увеличава при комбиниране на лекарства с топирамат). Понякога се наблюдава повишаване или намаляване на теглото. От време на време се развива хипонатриемия;
• нарушения на слуховата функция и вестибуларния апарат: често се появява световъртеж;
• проблеми със зрителните органи: понякога се наблюдава загуба на зрителна яснота или се появява диплопия;
• дисфункция на съединителните тъкани и скелетните мускули: понякога се появява мускулна слабост или миалгия;
• Инфекции, рани и усложнения: понякога се случват случайни наранявания;
• инфекциозни или инвазивни лезии: често се развива назофарингит. Понякога се появяват заболявания, причинени от инфекции;
• респираторни нарушения: често се наблюдава кашлица;
• имунни нарушения: могат да се появят симптоми на алергия към леветирацетам или допълнителни компоненти на лекарството. Рядко се развива реакция към лекарството с еозинофилия и синдром на лекарствена свръхчувствителност (DRESS синдром);
• проблеми с кожата и подкожните слоеве: често се появяват обриви. Понякога се развива алопеция (в някои случаи този проблем изчезва след спиране на приема на лекарството), екзема или сърбеж. Рядко се наблюдават еритема мултиформе, ТЕН или синдром на Стивънс-Джонсън;
• реакции от хематопоетичната система: понякога се развива левкопения или тромбоцитопения. Рядко се появяват агранулоцитоза, неутро- или панцитопения (понякога с потискане на функцията на костния мозък);
• системни нарушения: често има чувство на силна умора или астения.

[ 10 ]

Свръх доза

Признаците на интоксикация включват чувство на възбуда, объркване, агресия или сънливост, както и коматозно състояние и потискане на дихателната функция.

За да се елиминира острото отравяне, трябва да се предизвика повръщане или да се направи стомашна промивка. Лекарството няма антидот. Ако е необходимо, могат да се предприемат симптоматични мерки в болница, включително хемодиализа (в този случай се екскретират до 60% от активния елемент на лекарството и 74% от основния му продукт на разпад).

Взаимодействия с други лекарства

Лекарството не взаимодейства с други антиконвулсанти (като карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал с валпроева киселина, както и примидон и габапентин с ламотригин).

Възможно е скоростта на елиминиране на лекарството при деца, приемащи антиконвулсанти, съдържащи ензими, да е с 22% по-висока, но не е необходимо коригиране на дозата.

Леветирацетам в дневна доза от 1 g не променя фармакокинетичните свойства на пероралните контрацептиви (етинилестрадиол с левоноргестрел); ендокринните стойности (нивата на прогестерон с лутеинизиращ хормон) също не се променят.

Дневна доза от 2 g леветирацетам не повлиява фармакокинетичните параметри на варфарин с дигоксин. PT параметрите също остават на същото ниво. Варфарин с дигоксин и перорални контрацептиви също не повлияват фармакокинетичния профил на леветирацетам.

Има информация, че пробенецид (четири пъти дневно в порция от 0,5 g), чрез блокиране на тубулната секреция в бъбреците, инхибира клирънса на основния продукт на разграждане на Левитан, който се среща в тях (но клирънсът на активния му елемент не се променя). Но показателите на този метаболитен продукт остават ниски. Съществува мнение, че други лекарства, екскретирани с помощта на активна тубулна секреция, също могат да намалят клирънса на метаболитния продукт в бъбреците.

Ефектът на лекарството върху пробенецид не е проучен, а ефектът му върху други лекарства с активна секреция (като сулфонамиди и НСПВС с метотрексат) е неизвестен.

Няма информация за ефекта на антиацидите върху абсорбцията на Левитат. Степента на абсорбция не се влияе от приема на храна, въпреки че скоростта на този процес е намалена.

Няма информация относно взаимодействието на лекарството с алкохолни напитки.

[ 12 ], [ 13 ]

Условия за съхранение

Левицитам трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца. Температурни показатели – максимум 25°C.

[ 14 ]

Срок на годност

Левицитам може да се използва в продължение на 3 години от датата на освобождаване на лекарството.

Заявление за деца

Таблетките са забранени за предписване на деца под 6-годишна възраст. Тази категория пациенти, както и тези, чието тегло не достига 25 кг, трябва да приемат Левицитам под формата на разтвор за перорално приложение (доза 100 мг/мл).

Ефикасността и безопасността на предписването на лекарства на лица под 16-годишна възраст не са проучени.

Аналози

Следните лекарства са аналози на лекарството: Леветирацетам-Тева и Леветирацетам Лупин, както и Нормег, Кепра и Тирамакс.