Лекарства за предотвратяване и коригиране на сърдечна недостатъчност

Проблемът с поддържането на контрактилната активност на сърцето и до известна степен с управлението ѝ е ключов при кардиогенния шок, но често възниква по време на лечението на шок от всякакъв генезис при пострадали с болно, отслабено или „износено“ сърце, страдащи от исхемична болест на сърцето, с масивно отделяне на микробни токсини, излагане на миокарда на химични фактори на анафилаксия и др. Общата стратегия за лекарствена превенция и терапия на острата сърдечна недостатъчност (ОСН) не се ограничава до допълнително използване на сърдечния резерв чрез стимулиране на миокарда и включва:

1. създаване на условия, улесняващи работата на сърцето: пред- и/или следнатоварване, приемливо за дадено състояние на хемодинамиката с намаляване на OPS, налягане в съдовете на белодробната циркулация, налягане на пълнене на камерите на лявата сърдечна камера, работа на лявата камера и общото O2-потребление на сърцето;
2. употребата на бета-блокери (бета-адренергични блокери) за намаляване на симпатиковата хиперактивация, която води до бързо изчерпване на сърдечните резерви, задълбочаване на хипоксията и ритъмни нарушения;
3. употребата на лекарства, които подобряват доставянето на кислород (коронарни дилататори, кислородна терапия, включително кислородна хипербаротерапия) и енергийния статус на миокарда (креатин фосфат, реполяризиращ разтвор, рибоксин);
4. използването на кардиотонични и сърдечни стимуланти в случай на значително намаляване на контрактилната работа на лявата камера, което не може да бъде предотвратено с други средства.

Първият подход за превенция и лечение на ОСН има строги показания и се прилага с помощта на вазодилататори. Вторият подход включва приложението на бета-адренолитици, главно анаприлин (индерал, обзидан, пропранолол) в началния стадий на миокарден инфаркт, когато поради психоемоционален стрес и болка, симпатоадреналната активация на сърцето обикновено рязко се увеличава (увеличаване на сърдечната честота, кислородните нужди, задълбочаване на миокардната хипоксия в исхемичната зона и граничната зона, поява на аритмии и др.). Хиперкинетичният тип кръвообращение, неоправдан от състоянието на хемодинамиката, често се открива в началната фаза на миокардния инфаркт, създава допълнително натоварване на засегнатата лява камера, ускорява развитието и задълбочава последващата ОСН.

При тези състояния, ранното (в рамките на първите 6 часа след появата на признаци на миокарден инфаркт) приложение на анаприлин (приблизителна доза от 0,1 mg/kg интравенозно) намалява сърдечната честота с 20-30%, намалява зоната на некроза с 20-25% (според клиничните показатели), намалява честотата на камерно мъждене през първите 48 часа и последващата смъртност при пациенти, прекарали острата фаза на миокарден инфаркт три пъти. Употребата на бета-блокери (селективните бета1-блокери (АВ) нямат очевидни предимства пред анаприлин или дори са по-лоши от него) е показана при кръвно налягане най-малко 110 mm Hg и сърдечна честота най-малко 60 удара в минута. Наличието на брадикардия, проводни блокове е противопоказание; в такава ситуация бета-АР могат да влошат блока и да провокират слабост на синусовия възел. При шок от друг произход изглежда няма патофизиологично основание за употребата на бета-АЛ. Освен това, тяхното приложение може да усложни протичането на процеса.

Кардиотоничните и сърдечните стимуланти се използват, когато сърдечният дебит е намален, ако не е могло да бъде предотвратен с други средства, често в комбинация с вазодилататори. Във връзка с откриването и въвеждането в практиката на лечение на ОСН на редица нови кардиотропни лекарства, които заемат междинно положение между типичните кардиотонични (сърдечни гликозиди) и сърдечни стимуланти (изопротеренол, адреналин) лекарства, границите между тези групи станаха по-малко ясни. Въпреки че основният механизъм на действие на лекарствата в тези групи се различава значително, техният положителен инотропен ефект, заради който те всъщност се използват за лечение на ОСН, е един и същ и в крайна сметка се определя от увеличаване на количеството калциеви йони, постъпващи в кардиомиоцитите отвън (около 10-15%) и освобождавани от саркоплазмени депа и митохондрии (около 85-90%) във фазата на възбуждане (деполяризация) на клетъчната мембрана. Тъй като много кардиотропни агенти, медиатори и хормони влияят на този процес, има смисъл да го разгледаме малко по-подробно.

Калциевите йони играят ролята на универсален свързващ фактор, който в различни тъкани, включително миокарда, осъществява мембранно възбуждане в съответния клетъчен отговор. Навлизането на Ca2+ в кардиомиоцитите се осъществява чрез бавно провеждащи („бавни“) йонни канали от два вида. Потенциално зависимите калциеви канали (тип 1) се отварят след разпространението на мембранна възбуждаща вълна, причинена от последователното „експлозивно“ отваряне на бързо провеждащи натриеви канали и входящия натриев ток (фази 0 и 1 на електрическия цикъл). Увеличаването на концентрацията на натриеви йони в дебелината на мембраната и в цитозола е очевидно основният стимул, отварящ бавно провеждащите потенциално зависимите калциеви канали; първоначалното навлизане на Ca2+ в цитозола води до масивното му освобождаване от вътреклетъчните депа (фаза 2 на електрическия цикъл). Смята се също, че инозин трифосфатът (ITP), химичен медиатор, който отваря калциевите канали в саркоплазмения ретикулум, може да се отдели от липидите по време на деполяризацията на клетъчната мембрана. В цитозола на кардиомиоцитите калциевите йони (тяхната концентрация в миофибрилната област се увеличава с порядък или повече) се свързват специфично с протеина на актомиозиновия комплекс, тропонин. Последният променя конформацията си, в резултат на което пречката за взаимодействието на актин и миозин се премахва, АТФазната активност на миозина и способността на комплекса да преобразува енергията на химическата връзка на АТФ в механичната работа на сърцето се увеличават рязко от близки до нула до пик.

Вторият етап на бавнопроводящите мембранни канали за калциеви йони се нарича хормоно- или медиаторно-зависим, тъй като те са свързани с адренергични рецептори (евентуално с други фактори на хуморалната регулация) и медиират стимулиращия ефект на симпатоадреналната система върху работата на сърцето. Взаимодействието на рецептора с агониста (норепинефрин, адреналин и техните аналози) води до активиране на аденилат циклаза, образуване на цАМФ в кардиомиоцитите, който се свързва с неактивна протеин киназа и я превръща в активна форма. Последният фосфорилира един от протеините на калциевия канал, в резултат на което каналът се отваря и пропуска калциеви йони в цитозола в съответствие с концентрационния градиент. Хормоно-зависимите бавнопроводящи канали в клетъчната мембрана, саркоплазмените и митохондриалните мембрани имат усилващ, модулиращ ефект върху функцията на потенциал-зависимите канали и увеличават навлизането на Ca2+ в сърдечните влакна 2-4 пъти. В синусовия възел това води до повишаване на автоматизма и сърдечната честота, в съдовата система - до подобряване на проводимостта (до известна степен; претоварването на клетката с Ca2+ влошава проводимостта), а при наличие на предпоставки (например хипоксия) - до появата на хетеротропни огнища на възбуждане, в кардиомиоцитите - до увеличаване на сърдечните контракции. Вагусните влияния чрез М-холинергичните рецептори на мембраната инхибират функцията на аденилатциклазата и по този начин забавят навлизането на Ca2+ през хормонозависимите канали и последващата верига от реакции.

Много кардиотропни средства влияят върху силата и честотата на сърдечните контракции, други свойства на миокарда (проводимост, метаболитни промени, O2-заявка) чрез промяна на проводимостта на калциевите канали и навлизането на Ca+ в цитозола. Тези ефекти могат да бъдат както положителни - увеличаване на навлизането на йони (положителни инотропни и хронотропни ефекти), така и отрицателни - инхибиране на навлизането на Ca+ (антиаритмични и кардиопротективни ефекти). И двете групи средства се използват в спешната кардиология и реанимацията. Механизмът на действие на лекарствата върху проводимостта на калциевите канали е различен, което определя и техните свойства.

Този раздел на главата разглежда свойствата и общите принципи на употреба на лекарства с положително инотропно действие за превенция и лечение на ОСН при шок от различен произход. Тези лекарства се различават значително по своя ефект върху сърдечната функция и системната хемодинамика. При клиничната им оценка от голямо значение са следните критерии:

1. скоростта на настъпване и надеждността на положителния инотропен ефект, неговата дозозависимост (регулируемост);
2. степента на повишаване на миокардното търсене на O2, което е особено важно при наличие на фокус на исхемия;
3. влияние върху сърдечната честота в дози, които осигуряват необходимия инотропен ефект;
4. естеството на влиянието върху съдовия тонус като цяло (ОПС) и в отделни области (мезентериални, белодробни, бъбречни, коронарни съдове);
5. влияние върху провеждането на импулсите в сърцето, особено при нарушения на проводимостта, аритмогенна опасност от лекарството.

Влияние на лекарствата върху проводимостта на калциевите канали

Групи лекарства	Механизъм на действие
Увеличаване на навлизането на калциеви йони в цитозола
Сърдечни гликозиди	Те инхибират Na++ K+-АТФазата на мембраните, увеличават обмяната на Na+ за Ca +, навлизането на извънклетъчния Ca и освобождаването му от саркоплазмения ретикулум главно чрез потенциал-зависими канали.
Бета-агонисти	Селективно активират хормонозависимия Ca2 + вход, съчетан с функцията на аденилат циклазата и цАМФ; са бета-AR агонисти в синусовия възел, проводимата и контрактилната тъкан на сърцето.
Инхибитори на фосфодиестеразата	Забавяне на инактивирането на cAMP в сърдечните влакна, усилване и удължаване на ефекта му върху проводимостта на SA + през хормонозависимите канали
Калциеви агонисти	Те се свързват със специфични калциеви канални рецептори и ги отварят за Ca +
Инхибират навлизането на калциеви йони в цитозола
Калциеви агонисти*	Взаимодействат с протеина на рецептора на калциевите канали, предотвратявайки тяхното отваряне и инхибирайки навлизането на Ca + през хормонозависими и (по-слаби) потенциалзависими канали
Бета-блокери (бета-блокери)	Селективно блокира синаптичните и екстрасинаптичните бета-АР, предотвратявайки активиращия ефект на симпатоадреналната система върху навлизането на Ca + - през хормонозависимите канали.
М-холиномиметици, антихолинестеразни средства	Инхибират аденилат циклазата на хормонозависимите канали и образуването на цАМФ, което активира навлизането на Са
Антиаритмични лекарства от групата на хинидина, локални анестетици, високи дози барбитурати	Те инхибират навлизането на Na+ през „бързите“ канали и вторичното отваряне на калциевите канали и имат по-слаб директен инхибиращ ефект върху навлизането на Ca.
* - Обещаваща група вещества, интензивно изучавана от фармаколози; лекарства с кардиоселективно агонистично действие върху проводимостта на калциевите канали все още не са идентифицирани.

При избора и употребата на лекарства с положителен инотропен ефект при шок или заплаха от шок с различен генезис е необходимо да се има предвид връзката между различните аспекти на фармакодинамиката на лекарствата. Във всеки случай, инотропният ефект е съпроводен с допълнителен разход на макроерги и, като следствие, с увеличаване на кислородните нужди на сърцето, мобилизиране (до изчерпване) на неговите функционални и биохимични резерви. Степента на нарастване на кислородните нужди и вероятността от изчерпване на резервите обаче _{зависят} в по-голяма степен от повишаването на сърдечната честота, отколкото от инотропния ефект. Следователно, увеличаването на контрактилната работа на сърцето с едновременно намаляване на първоначално високата сърдечна честота може да бъде съпроводено с относително намаляване на консумацията на кислород от _лявата камера и ефективността на сърцето ще се увеличи. Намаляването на _{потреблението} на O2 се улеснява от намаляване на натоварването, т.е. едновременният вазодилататорен ефект на лекарството с инотропния ефект (активиране на съдов бета2-AR, комбинация с вазодилататор), докато вазоконстрикторният ефект и увеличаването на OPS (активиране на съдов алфа-AR) ще осигурят допълнително увеличение на консумацията на O2 към инотропния ефект _. При кардиогенен шок и заплахата от неговото развитие, способността на инотропното средство да разширява коронарните съдове, да подобрява кръвния поток в исхемичните и граничните зони на миокарда, да намалява крайното диастолично налягане в лявата камера (LVEDP) и натоварването върху засегнатото сърце, както и минималният аритмогенен риск са от голямо значение.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Бързодействащи сърдечни гликозиди

Тези лекарства традиционно се считат за едни от първите рецепти на лекар при остра сърдечна недостатъчност с различен генезис. Механизмът на действие обикновено се обяснява със селективно инхибиране на мембранната Na+ + K+-АТФаза (гликозиден рецептор, както и предполагаем ендогенен регулатор на силата на свиване), което води до увеличаване на вътремембранния обмен на Na+ за Ca2+ и увеличаване на навлизането на последния в клетката отвън и от депото в саркоплазмения ретикулум. Редица фактори не се вписват в класическата теория, но тя все още остава водещата. Сърдечните гликозиди увеличават потока на Ca2+ през потенциал-зависимите канали и, очевидно, имат малък ефект върху хормонозависимите. Те нямат директен ефект върху бета-АР, следователно ефектът им върху сърдечната честота е вторичен и двусмислен (рефлекторно активиране на вагусовите влияния, освобождаване на NA от окончанията на симпатиковите влакна). Намаляването на сърдечната честота е по-типично, особено за дигиталисовите гликозиди. Малкият терапевтичен диапазон, отрицателният ефект върху проводимостта в атриовентрикуларния възел и във влакната на His-Purkinje (ако има предпоставки) са добре известни, както и високата аритмогенна опасност. Различни сърдечни аритмии са най-честото усложнение при предозиране с лекарства и намалена поносимост на пациента към тях, както и при комбинацията им с редица лекарства.

Положителният инотропен ефект на сърдечните гликозиди не е силно изразен, не се проявява веднага и достига своя пик сравнително бавно, а продължава дълго време и е практически независим от дозата. Положителният им ефект върху хемодинамиката и преживяемостта е доказан при травматичен, изгарящ и токсичен шок в експеримент. Поради особеностите на фармакокинетиката, сърдечните гликозиди трябва да се разглеждат в по-голяма степен като средство за предотвратяване на ОСН при тези видове шок, отколкото като лечение, особено при изключително остри критични ситуации.

Ефективността на гликозидите при миокарден инфаркт и кардиогенен шок е проблематична, тъй като има данни за увеличаване на зоната на некроза при тяхното приложение, а рискът от аритмия и проводен блок се увеличава рязко. Според повечето клиницисти, употребата на сърдечни гликозиди при кардиогенен шок и за неговата профилактика при пациенти с миокарден инфаркт е ненадеждна и рискована. Единственото показание е наличието на

Фактори, които намаляват толерантността към сърдечни гликозиди и провокират развитието на усложнения

Патофизиологични

• Възраст на пациента
• Хипокалиемия
• Хиперкалцемия
• Хипомагнезиемия
• Респираторна и метаболитна алкалоза
• Висока телесна температура
• Хипоксемия
• Хипотиреоидизъм
• Белодробно сърце
• Миокарден инфаркт

Лекарства, опасни в комбинация със сърдечни гликозиди

• Бета-агонисти, аминофилин
• Циклопропан, халогенирани препарати
• Общи анестетици
• Дитилайн
• Калциеви добавки
• Хинидин и аналози
• Амиодарон
• Калциеви антагонисти

Верошпирон синусова тахиаритмия и предсърдно мъждене. В такива случаи се дава предпочитание на дигиталисови препарати, въпреки че има експериментални данни за техния умерен коронароконстрикторен ефект.

При вземане на решение за прилагане на сърдечни гликозиди при шок от друг произход, трябва да се изключат фактори, които намаляват толерантността към тези средства (хипокалиемията е по-честа), а фазата на насищане се постига чрез интравенозно приложение на фракционни дози, което донякъде намалява вероятността от усложнения, но не гарантира срещу тях. За да се елиминират евентуални аритмии, трябва да се има готов реполяризиращ разтвор или разтвор на панангин.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Адренергични агонисти

Адреномиметичните средства са в основата на инотропната терапия на тежка ОСН при шок от всякакъв генезис. Тяхното действие е насочено предимно към хормоно- (медиаторно)-зависимо навлизане на Ca2+ и е свързано с участието на аденилатциклазния механизъм в реакцията на клетките. Положителните хроно-, дромо- и инотропни ефекти на адреномиметиците се дължат на тяхното взаимодействие с бета-АР. Представите за ролята на малкото миокардни алфа-АР са противоречиви и, очевидно, рецепторите от този тип не играят съществена роля в регулирането на силата и честотата на сърдечните контракции.

Лекарствата с неселективно алфа-бета-адреномиметично действие (норепинефрин, метараминол и др.) имат положителен инотропен ефект, дължащ се на активиране на бета-АР, но той до голяма степен се обезценява от по-силния ефект на тези лекарства върху алфа-АР на съдовете, което води до рязко покачване на OPS и увеличаване на натоварването на сърцето. Сега те почти никога не се използват като кардиотропни лекарства, но при лечение на остра хипотония техният инотропен ефект е полезен и трябва да се вземе предвид, както и обикновено предизвиканата рефлекторна брадикардия.

Основното място в терапията на ОСН принадлежи на адрено- и допаминовите миметици с изразен селективен ефект върху бета-АР. Съотношението на положителните инотропни и хронотропни ефекти се определя от степента на активиране на клетките на синусовия възел и контрактилната тъкан, както и от бета-АР подтипа, върху който преобладава ефектът на лекарството. Степента на селективност на действието на адреномиметиците върху бета1- и бета-2-АР е относителна и с увеличаване на скоростта на инфузия (доза, концентрация) на лекарствата, разликите между тях могат да се заличат. Като цяло, селективните бета1-адреномиметици активират силата на сърдечните контракции в по-голяма степен, отколкото тяхната честота, и имат по-икономичен кардиостимулиращ ефект в сравнение с бета2- и неселективните бета1-бета2-адреномиметици.

Влиянието на адреномиметичните средства върху сърдечната функция и основните хемодинамични показатели

Индикатор	Алфа-бета-АМ		Неселективна бета-AM	Селективен бета1-AM	Селективен бета2-AM	Допаминови миметици
	NA, метараминол	А	Изопротеренол, орципреналин	Добутамин, преналтерол и др.	Салбутамол, тербуталин и др.	Допамин, ибопамин и др.
Сърдечен ритъм	-+	+++	++++	0+	++	0+
Индекс на систоличния обем на сърцето	+	++	++++	+++	++	+++
Индекс на сърдечния дебит	+	+++	+++	+++	++	+++
Консумация на O2 от миокарда	++	+++	++++	0+	+	+
Коронарният кръвен поток	-+	++	++	+	++	+
Проводимост в AV възела	+	+	++	+	+	0+
Аритмогенна опасност	+++	+++	++++	0+	+	+
Систолично кръвно налягане	+	+++	+++	++	+	++
Диастолично кръвно налягане	+++	-	—	0+	—	-0++
Белодробно капилярно налягане	+++	++	-	-0+	—	-+
Налягане на пълнене на лявата камера	++	++		0-		-+
Крайно диастолично налягане в лявата камера	-+
Бъбречния кръвен поток	---	---	+	0+	0-	+++
Кръвообращението във вътрешните органи	---	---	++	0	++	++-
Общо съдово съпротивление	+++	+	—	-	—	-0+
* Посоката на действие на редица адреномиметици може да се промени с увеличаване на скоростта на инфузия (дозата).

В съответствие с преобладаването на действието върху един или друг подтип бета-АР, адреномиметиците се разделят на следните подгрупи.

Неселективни бета1-бета2-адренергични агонисти - изопротеренол (изадрин), орципреналин (алупент), адреналин (допълнително активира алфа-АР). Те имат изразен кардиостимулиращ ефект с положителен хронотропен (донякъде преобладаващ), инотропен и дромотропен ефект, значително повишават кислородните нужди на миокарда, лесно провокират или засилват ритъмните нарушения и увеличават зоната на некроза при миокардна исхемия. Различават се по ефекта си върху съдовия тонус: първите две лекарства, поради активирането на вазодилататорите бета2-АР, намаляват съдовия тонус и TPR, могат също да намалят средното и диастоличното кръвно налягане и вторично - коронарния кръвоток. Лекарствата разширяват бронхите и намаляват "клиновия натиск" в белодробните капиляри. Като цяло се характеризират с висока надеждност на инотропното действие, но също така и с максималния си разход за сърцето, и имат сравнително краткосрочен (контролиран) ефект. Адреналинът остава лекарството по избор в началото на терапията на анафилактичен шок; след него се прилагат масивни дози глюкокортикоиди интравенозно.

Селективни бета1-адренергични агонисти - добутамин, преналтерол, ксамотерол и др. Положителният инотропен отговор (увеличение на CI, левокамерно dp/dt, намаляване на крайното диастолично налягане в лявата камера - LVEDP) не е съпроводен със значително увеличение на HR и сърдечния дебит; рискът от аритмия е по-малък, отколкото при лекарствата от предишната група. Добутаминът е по-добре проучен експериментално и клинично; той също така има слаб активиращ ефект върху съдовия α-AP и следователно не намалява кръвното налягане; напротив, спомага за възстановяването и поддържането му без значително увеличение на TPR. Действа по-дълго от изопротеренола и ефектът е по-малко контролируем. Както е подчертано, селективността на действието на лекарствата от тази група е относителна: съотношението на действие на бета1-/β-2-адренергичните агонисти е 1/2. С увеличаване на скоростта на инфузия (дозата), сърдечната честота и кръвното налягане се повишават.

Селективни бета2-адренергични агонисти - салбутамол, тербуталин, фенотерол и др. Съотношението бета2/бета1-миметична активност е 1/3. Очевидно, поради по-малкото представителство на бета2-АР в предсърдията и камерите на човешкото сърце (около 1/3 от общия брой бета-АР), лекарствата от тази подгрупа имат по-слабо изразен положителен инотропен ефект, който е съпроводен и с изразено повишаване на сърдечната честота. Поради активирането на бета2-АР, тези лекарства предизвикват вазодилатация с намаляване на TPR и кръвното налягане. В значително по-малки дози (10-20 пъти по-малки от кардиотропните), те имат силен бронходилататорен ефект (предпочитан при астматичен статус, при анафилактичен шок с бронхоспазъм). В момента се използват пестеливо за коригиране на остра сърдечна недостатъчност поради тахикардия и възможност за ритъмни нарушения.

Допаминови миметици - допамин (допамин), ибопамин и др. Положителният инотропен ефект се дължи не толкова на активирането на DA-R, колкото на директния ефект върху бета1-AR и освобождаването на NA от нервните окончания с увеличаване на скоростта на инфузия (доза, концентрация). Ефектът върху бета2-AR е слаб (при тестване върху бронхите, 2000 пъти по-слаб от адреналина). Допаминът днес е може би най-широко използваното средство в терапията на остра сърдечна недостатъчност при шок от различен произход. Възможността за последователно активиране на допамин, бета1-AR на сърцето и съдови алфа-AR с увеличаване на скоростта на инфузия позволява с едно лекарство да се постигне относително селективен ефект върху желаните видове рецептори или тяхното общо възбуждане със съответните фармакологични реакции. Положителният инотропен ефект е подобен на този при въвеждането на бета1-адренергични агонисти, комбиниран с допамин-миметичен ефект върху кръвоносните съдове (разширяване на бъбречните и мезентериалните съдове, свиване на кожните и мускулните съдове), а с по-нататъшно ускоряване на инфузията - с норепинефриноподобен ефект. Увеличението на сърдечната честота е малко, но се увеличава с увеличаване на дозата, както и аритмогенният риск (свързан с освобождаването на NA); в това отношение допаминът е по-лош от добутамина. При използване на вазопресорни дози, TPR се увеличава и "клиновидно налягане" в белодробните капиляри може да се увеличи. В допълнение към лечението на AHF, допаминът се използва за подобряване на бъбречната функция, особено в комбинация с фуроземид. Ефектът на допамина е доста добре контролиран. Ибофаминът, прилаган перорално, се резорбира добре и има продължителен ефект. Може да се използва за поддържаща терапия в постшоковия период, но клиничният опит с употребата му е все още ограничен.

По този начин, фармакологията разполага с доста голям арсенал от лекарства от различни видове, чието използване е в основата на кардиостимулиращата терапия при остра сърдечна недостатъчност в особено критични ситуации.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]