Лекарства, които предотвратяват тромбозата и подобряват кръвната реология

При предотвратяването на образуването на множествени микротръби по време на шок и тяхното разрушаване могат да се появят различни фармакологични подходи, които използват лекарства, които предотвратяват тромбоза и подобряват кръвната реология:

• елиминиране на системна хемодинамика и нарушения на микроциркулацията с помощта на вазоактивни и инотропни агенти;
• мерки за подобряване на реологията на кръвта с помощта на рационална инфузионна терапия и лекарства, които възстановяват еластичността на еритроцитните мембрани (трентал или пентоксифилин);
• предотвратяване на агрегацията на тромбоцитите и образуване на първоначални "бели" тромби в малки артериални съдове с последващо стартиране на коагулационната каскада;
• инхибиране на образуването на тромби след включване на системната коагулационна каскада;
• Активирането на фибринолиза за разтваряне на новообразуваната тромбите (fibrinolysin, стрептокиназа, Streptodekaza, урокиназа и т.н.), или, алтернативно, инхибиране на фибринолизата в общоприложимост в някои пациенти с травматичен шок и сепсис (аминокапронова киселина, ambenom, contrycal и др.).

Повечето от тези подходи са традиционни, добре развити в практиката на лечение на шок, имат свои собствени хеморологични показания и са посочени в съответните глави. Ето защо в този раздел е целесъобразно да се обмисли общият подход към предотвратяването на образуването на тромби в шок с помощта на фармакологични агенти, които влияят на профазата на коагулацията на кръвта. Това ниво на предотвратяване на коагулационните усложнения - появата, образуването и растежа на "бели артериални кръвни съсиреци" - което привлича най-голямо внимание на изследователите.

Разнообразни и често различаващи коагулационни нарушения с влошаване на неговото реология, характерни за различните видове шок. Най-характерната септични, ендотоксичен, изгаряне, травми и хеморагични видове шок е образуването на множество микротромби в най-малките съдове, причинено разстройство на системен хемодинамика, вазоспазъм и микроциркулацията разстройства, кръвни съсиреци, sladzhingom, намалена еластичност на еритроцитни мембрани, както и множество общи и локални фактори ( аутакоид), иницииране на локални промени на коагулацията и включване профаза съсирване.

В схематичната (съкратена) форма първоначалният стадий на хемокоагулация и механизмът на локална хемокоагулационна хомеостаза са представени както следва.

Тя започва с активирането на мембранни фосфолипази А2 поради експозиции увреждащи фактори (директно увреждане на мембраната, хипоксия, липидната пероксидация, влиянието на ендогенни фактори и химикали т. П.). Разцепването на мембранните фосфолипиди са освободени неесте-рифицирани мастни киселини с дълга верига, от които най-важното е като изходен субстрат арахидонова киселина. Трансформация му (арахидоновата каскада киселина) е на липоксигеназа (синтеза на левкотриени) и циклооксигеназа (синтеза на простагландини, тромбоксани, простациклин) пътеки.

Фигури левкотриени (В4, С4, Е4, D4 и др.) - вещества с изключително висока биологична активност, които включват бавно взаимодействие вещество на анафилаксия, придават голямо значение в инициирането на местно съдови, възпалителни и имунни реакции, включително автоимунни процеси. Левкотриените причиняват смущения микроциркулацията, повишено съсирване на кръвта, автолитичното освобождаване на лизозомни ензими и фактор разделяне в кръвта, натискане контрактилитета на миокарда, бронхоспазъм.

С възможността за предизвикване на свиване на гладък мускул, левкотриени значителен ефект върху системното хемодинамика, коронарните съдове и миокарда, предоставяща мощен koronarokonstriktornoe и отрицателен инотропен ефект, което е придружено от намаляване на сърдечния дебит, и играе важна роля в развитието на хипотония.

Намалената сърдечна дейност и хипотензивният отговор на действието на левкотриени се свързва с отслабване на сърдечния мускул и ограничаване на венозното връщане към сърцето. Съществено в ограничаването на възвръщането на вените е способността на левкотриените да увеличат пропускливостта на съдовата стена и да причинят екстравазация на плазмата. Левкотриените са важни при патогенезата на миокардния инфаркт.

В анафилактични и септичен (ендотоксичен) шок, тяхната роля изглежда още повече се увеличава, както е видно от способността на левкотриени се натрупват в значителни количества в плазмата на алергични реакции и да причини промени в системното кръвно поток, типични на анафилактичен шок, както и защитните ефекти на блокери на левкотриен рецептори и инхибитори на липоксигеназа. Развитието на селективни блокери на левкотриенови е достатъчно интензивно и е обещаващ област на науката. В тази област постигнахме известен успех, и експериментално потвърждава ефективността на тези блокери на миокардна исхемия, хеморагичен и ендотоксичен шок. Въпреки това, преди да се клинично прилагане на тази посока ще се състои, най-вероятно за няколко години.

Ако венозни тромби съдове се образуват при равно участие на тромбоцитите и факторите на кръвосъсирването плазма, след това в артериите тромбоцити са основно започва процес. Те съдържат ADP, Са2 +, серотонин, фосфолипиди, ензими, синтезиращи простагландини и тромбоксани, trombostenin (подобно мускулна свиване актомиози-нова осигурява способността на тези клетки), епителен растежен фактор тромбогенни и мускулни клетки на стените на кръвоносните съдове и други вещества. Хуморален регулиране на функцията на тромбоцитите се провежда чрез специализирана рецептори техните мембрани (alfa2- и бета2-адренергични рецептори, рецепторите за хистамин и серотонин, ацетилхолин, тромбоксан, аденозин, и други). Специално свойство на тромбоцитите - висок афинитет към колаген и други елементи на субендотелната стената на съда, до лишени и не-омокряеми повърхности на отрицателен заряд. Тази функция дава възможност на тромбоцитите изключителна адхезия (слепване) на част от ендотела на авария на кораба, който вреди на възможности се появяват, когато удар. Когато тази сплескване на тромбоцитите и освобождават псевдопод, които могат да се включат един с друг и с стената на съда. Това повишава пропускливостта на мембраните на тромбоцитите и се освобождават ADP, серотонин, тромбоксан и някои фактори на кръвосъсирването, адсорбирани върху повърхността на тромбоцитите. Тези вещества взаимодействат със съответните рецептори на мембраната и с калциеви йони индуцира агрегиране (първи реверсивен). Процесът става самоподдържащ се, улеснен от регулаторните фактори на хуморалните фактори; други фактори, напротив, могат да го спрат и дори да го обърнат, като задействат разпадането.

С разпространението на тромбогенни реакции и условия на фаза адхезия и агрегиране се заменят с трети обратима фаза - необратимо агрегиране, което се осъществява с trombostenina води до свиване на съсирека; реакцията на втвърдяване на агрегата и свиването се осъществява и с участието на Са +, АТР и води до образуването на бял тромб.

Циклооксигеназата път на трансформации арахидоновата киселина в тромбоцити, съдови ендотелни клетки и в други тъкани осигурява местно (продължителност на полуживот е много малък метаболити) коагулация хомеостаза, като се образува мощен про- и антитромбоцитни вещества по време на този метаболизъм. Основен фактор, който активира тромбоцитната агрегация в циклооксигеназа реакция верига е тромбоксан А2, и не по-малко мощен му антагонист - простациклин, произведен от ендотелни клетки и, в по-малка степен, Е серии простагландини и G. Накрая, тромбоцитна агрегация е силно повлиян от други местни и системни хуморални фактори.

Активатори и инхибитори на тромбоцитната агрегация

Инициатори и активатори на тромбоцитната агрегация	Инхибитори на тромбоцитната агрегация
Колаген	-
ADP	Аденозин и неговите стабилизатори
Норепинефрин (чрез алфа2 рецептори)	Алфа-адренергични средства
Серотонин	Антисеротининови средства
Хистаминът	Антихистамини
Тромбин	Хепарин
Sa2 +	Антагонистите на Ca2 +
CGMP - нейните индуктори (ацетилхолин?) и стабилизатори	CAMP - неговите индуктори (чрез бета-адренергичните рецептори) и стабилизатори (фосфодиестеразни инхибитори)
Арахидонова киселина	Декстрани, албумин
Тромбоксан А2	Простациклин I2

Фармакологичните интервенции в началната фаза на образуване на тромби при шок и остри исхемични процеси в сърцето и мозъка предполагат следната възможност:

1. инхибиране на първоначалните реакции (общи и частични) на каскадата на арахидонова киселина;
2. инхибиране на реакцията за частичен синтез на тромбоксани;
3. блокиране на рецептори за левкотриени и тромбоксани в тромбоцитите, гладкия мускул и други клетки;
4. използване на вещества, които модулират агрегацията на тромбоцитите, т.е. Отслабване по други начини на реакцията на последния върху действието на иницииращи фактори (колаген, тромбоксан А2, левкотриени и т.н.).

Прилагането на тези пътища корекция на кръв реология осигурява основните задачи тактически решения: за защита на рецептор агрегацията и адхезията на тромбоцитите чрез излагане на активатори или инхибират вътреклетъчните механизми за синтез на тези рецептори. Инхибиране на първоначалните реакции на каскада арахидонова киселина може да се постигне чрез защита на тромбоцитите рецептор реагиращи полимерни активатори, като се използва ниско молекулно тегло декстрани, че молекулите се конкурират с фибрин, колаген, агрегиран имуноглобулин (IgE) и компонентите на системата на комплемента.

Чрез прикриване на рецептори на тромбоцитната мембрана и конкуриране с големи дисперсни протеини на повърхността на червените кръвни клетки, нискомолекулните декстрани ги изместват и унищожават мостовете между клетките. Това се дължи на факта, че декстрани, обгръщащи съдовия ендотел и повърхността на клетъчните елементи на кръвта, увеличават отрицателния си заряд, като по този начин увеличават антиагрегантните свойства.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Декстраны

Ниски декстрани молекулно тегло и намалява колаген ADP-индуцираната тромбоцитна агрегация, както и активиране на ефекта на тромбина върху тромбоцитите, инхибират растежа на първоначалното образуване на бяла тромбоцитен тромб, подобряване на кръвния поток, намаляват постоперативна увеличаване на съдържанието на фибриноген в плазма, променят структурата и стабилността на фибрин.

Интравенозни инфузии на декстрани с наранявания и шок не само намаляване адхезията и агрегирането на тромбоцити, но също мобилизиране ендогенен хепарин, като по този начин насърчаване на образуването на свободно и слабо retragiruemogo кръвен съсирек, който лесно се лизират фибринолитици. Анти-тромбин активност на ниско молекулно тегло на декстрани свързва към специфичен ефект върху тяхната структура и функция на кръвосъсирването фактор VIII. Фактор VIII (antigemofilichesky глобулин), голяма молекула със сложна структура и функция, участва в агрегацията на тромбоцитите и в стабилността на образуваната съсирек. Декстраните взаимодействат с действието на фактор VIII, като по този начин забавят агрегацията на тромбоцитите и намаляват стабилността на съсирека.

Декстрани ниско молекулно тегло, не са верни антикоагуланти и техните коригиращи ефект при hemorheological разстройства, свързани главно с хемодилуция, завършването на циркулиращия плазмен обем и подобрява кръвния поток в системата на микроциркулацията.

Способността на декстраните да подобрят притока на кръв при хемодинамични разстройства (шок, загуба на кръв) се дължи на комплекс от фактори. Появата на кръв в преходно висока концентрация на полимер не само води до "директен хемодилуция", но също така създава условия за течност влизане в кръвния поток от междинното пространство и последващо уравновесяване на осмотичен ефект на декстран. В резултат на хемодилуцията, вискозитетът на кръвта намалява, венозният приток към сърцето се покачва и минутният обем на сърцето се увеличава. Заедно с тези ефекти, декстранът образува комплекси с фибриноген и има антилипемен ефект.

По този начин антиагрегационният ефект и хемодинамичните ефекти на декстран с ниско молекулно тегло допринасят за намаляване на вискозитета на кръвта, което е особено важно при ниски скорости на срязване. Деагрегацията на кръвните елементи подобрява системния кръвен поток и микроциркулацията, особено във венозната част, където градиентите на скоростта са най-ниски. Използването на ниско молекулно тегло решения декстран на различни видове шок, при хирургично лечение на наранявания и техните последствия, след постоперативно може да попречи на хиперкоагулация и намаляване на вероятността от поява на тромботична процес и емболия.

Въпреки това, следва да се отбележи, че в някои случаи, придружен от инфузия на декстрани разтвори анафилактични и алергични реакции (в присъствието на опасни чувствителност и анафилактичен шок). Това се дължи на факта, че декстрани, имащи голямо молекулно тегло и много странични вериги, могат да действат като антиген. Следователно, за да се установи индивидуална чувствителност се препоръчва да се прилага интравенозно като хаптен до 20 мл с ниско молекулно тегло декстран разтвор (15% разтвор, молекулно тегло 1000) и провеждане на инфузия плазмен заместител преди прилагането на анестезия.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Инхибитори на тромбин

Фармакологични рецептори защита на тромбоцитите, взаимодействащи с активатори на тромбоцитите, могат също да бъдат постигнати чрез конкуриране с неполимерни активатори на тромбоцитите или инхибиторен. Такива средства включват инхибитори на тромбин (хепарин и хирудин, редица синтетични инхибитори на адреналин антагонисти), блокери на алфа рецептори (фентоламин дихидроерготамин) антагонисти ADP (дипиридамол, аденозин и неговите структурни аналози, фосфокреатин), серотонинови антагонисти (metizergid). Само няколко от тези лекарства действително се използват за превенция и лечение на шок с различен произход.

Защитата на вътреклетъчните механизми за синтез на протеинови рецептори, реагиращи с агрегиране и промотори на адхезията на тромбоцитите, и инхибирането на процесите на синтез на тромбоксан са възможни с препарати от различни групи:

1. индуктори и стабилизатори на cATP, простациклин и простагландин PgE2;
2. инхибитори на фосфолипаза и фосфодиестераза.

Интензивното развитие на специалните антитромбоцитни агенти започна сравнително наскоро и все още не доведе до надеждни резултати. Понастоящем в клиничната практика, за да се предотврати образуването на тромбоцити тромби бяло освен декстрани разтвори, широко използвани антитромбоцитни средства, такива като ацетилсалицилова киселина, индометацин, dipiradamol, сулфинпиразон (персантин), простациклин (eykoprostenon) хепарин.

Нестероидни противовъзпалителни средства

Установено е, че фармакологичните ефекти на нестероидните противовъзпалителни лекарства - ацетилсалицилова киселина и индометацин, поради техния ефект върху метаболизма на ейкозаноиди (простагландини и тромбоксани). Почти всички лекарства в тази група инхибират ензимния комплекс, известен като простагландин синтетаза, като по този начин осигуряват специфичните и антитромбоцитни ефекти.

Ацетилсалициловата киселина след приема се абсорбира много бързо. Неговата хидролиза продукт - салицилова киселина причинява инхибиране на тромбоцитната циклооксигеназа, в резултат на нарушено превръщане на арахидоновата киселина да простагландин 02 и, в крайна сметка, тромбоксан А2. Ацетилсалициловата киселина инхибира агрегацията, индуцирана от колаген, ADP, епинефрин и серотонин. Въпреки u0 5 е 15 минути, антитромбоцитен ефект трае няколко дни, поради очевидно необратимо инхибиране на простагландиновия синтез реакции и подтиска агрегацията на тромбоцитната функция по време на целия период на живота им (6- 10 дни). Заедно с инхибирането на тромбоцитната циклооксигеназа, ацетилсалицилова киселина във високи дози инхибира циклооксигеназа съдовата стена и едновременно с потискане на синтеза на тромбоксан А2 и простациклин инхибира синтеза в ендотелни клетки. Следователно, назначаването на ацетилсалицилова киселина като антиагрегат трябва да бъде в малки дози (3000-5000 mg / дневно), които преференциално инхибират агрегацията на тромбоцитите.

Като се има предвид, че аспиринът блокира тромбоцитната циклооксигеназа в рамките на няколко дни, докато ендотелен циклооксигеназа - не повече от един ден, това е рационално да се предпише лекарство всеки ден, а след 3-4 дни. Избор на пациента оптималната доза аспирин трябва да се извършва поотделно, тъй като има различна чувствителност на пациенти до антитромбоцитна ефект на лекарството. При пациенти с струя ацетилсалицилова киселина доза от 0.5 г инхибира тромбоцитната агрегация от 40-50%, за хиперактивни - напълно или 80-90%, но за пациенти, характеризиращи се с антитромбоцитна ефект отсъствие липса на отговор, когато като същата доза.

Селективните инхибитори на тромбоксан синтетазата са имидазол и неговите аналози, които не блокират циклооксигеназата. Дипиридамол използвани в клиничната практика за лечение на хронична исхемична болест на сърцето като koronarodilyatator като имидазол селективно инхибира тромбоксан синтетаза инхибиране синтеза на тромбоксан А2. Счита се, че лекарството и неговите аналози инхибират тромбоцитната фосфодиестераза, като по този начин увеличават концентрацията на сАМР в тромбоцитите. Наред с това Дипиридамол инхибира аденозин деаминаза активност и аденозин улавяне на тромбоцити, блокира поглъщането на серотонин и агрегирането на тромбоцитите, индуцирано от колаген и адреналин. Има съобщения за слаба антитромбоцитна активност на лекарството и неговата способност в ниски дози за увеличаване на агрегацията на тромбоцитите. Най-надеждният антитромбоцитен ефект може да се постигне чрез комбинация от дипиридамол и ацетилсалицилова киселина.

Хепарин

Сред антитромботичните агенти, един от най-ефективните регулатори на агрегатното състояние на кръвта е хепаринът, особено при ранното му приложение. Хепарин има висок отрицателен заряд и е в състояние да взаимодействат с големи и за малки йони и молекули (ензими, хормони, биогенни амини и други плазмени протеини.), Така спектъра на биологичната му действие е доста широк. Лекарството е анти-тромбин, и antitromboplastinovoe antiprotrombinovoe ефект, предотвратява преминаването на фибриногена във фибрин, инхибират съсирек прибиране, повишава фибринолиза.

Механизмът на антикоагулантно действие на хепарина е доста сложен. Сега е установено, че антикоагулантни ефекти на хепарин, свързани с усилване на антитромбин III и укрепване на способността на комплекса от хепарин-антитромбин III бързо дезактивиране най на кръвосъсирването серин протеаза. Антитромботичната ефект на хепарин значение е способността му да се увеличи или поддържа високо електроотрицателна потенциал на съдовата интимата, което предотвратява адхезията на тромбоцитите и образуването на тромбоцити микротромби. Най-активният хепарин инхибира образуването на тромби във вените, като по този начин се предотвратява едновременно локалното образуване на тромби и дисеминираната вътресъдова коагулация.

Простациклин и неговите стабилни аналози

Сред антитромбоцитните средства, най-мощните инхибитори на агрегацията са простациклин и неговите стабилни аналози. Антиагрегантният ефект поради стимулиране на аденилат циклаза простациклин и като следствие - повишаване на концентрацията на сАМР в тромбоцитите, понижаване на съдържанието на тромбоксан, намалено съдържание на тромбоксан А2 и неговия рецептор блокада. Простациклин е нестабилно и бързо се хидролизира до неактивни продукти, така че се въвежда в капките на вена в размер от 2 до 20 нг / кг на минута в продължение на 30-60 минути до 6 пъти на ден.

Простациклинът, заедно със силен антиагрегационен ефект, има мощен ефект на вазоконстриктор и бронходилататор. Лекарството разширява съдовете на мозъка, сърцето, бъбреците, скелетните мускули и мезентеричните съдове. Под въздействието на простациклин, коронарният кръвен поток се увеличава, енергийното снабдяване на миокарда се увеличава и търсенето на кислород намалява. Въпреки нестабилността му в организма, клинично благоприятният ефект може да продължи няколко седмици и дори месеци. Механизмът на такова продължително действие все още не е ясен.

Простациклинът е ниско токсично лекарство, но може да има странични ефекти: лицева хиперемия, главоболие, понижаване на кръвното налягане, болка в корема, анорексия. Заедно с простациклин, обещаващи инхибитори на агрегацията на тромбоцитите са синтетичните стабилни аналози (илопрост и др.).

Лекарства, които подобряват вискозитета на кръвта

Нарушения на реологичните свойства на кръвта травма и шок не само, причинени от промените на тромбоцитите функционална активност, но също така увеличаване на вискозитета на кръвта. Структурният вискозитет на кръвта като сложна динамична дисперсна система до голяма степен се определя от вискозитета на плазмата и способността на еритроцитите да се деформират. Вискозитетът на плазмата зависи главно от концентрацията на протеини в кръвта. Протеини с ниско молекулно тегло, вида на албумин, имат малък ефект върху вискозитета на плазмата, докато с големи молекулни протеини (фибриноген, алфа и гама глобулини, други макромолекулни), значително увеличава.

При ниски скорости на срязване на фибриноген адсорбция върху повърхността на еритроцити и резултати глобулин в образуването на мостове между съседни клетки и agreganty образуването на еритроцити. Скоростта на образуване на агрегат е сложен процес и биофизични зависи не само от степента на промяна, но и на електрокинетични свойства на еритроцити, концентрация, теглото и сорбционен капацитет-agreganty макромолекули, формата и еластичността на еритроцити.

Поддържането на формата и механичните свойства на еритроцитната мембрана изисква значителна енергия. Смята се, че енергията, произведена от еритроцитите в процеса на гликолиза, фосфорилиране на отработеното на спектрин, като по този начин се променя вторичната структура на протеина и взаимодействието със съседните компоненти на вътрешната мембрана. Взаимодействието между структурните протеини, спектрин и актин, играе важна роля в образуването на механичните свойства на еритроцитите мембрана, поддържане на постоянна повърхностна площ на еритроцитите и дебелината си по всяко деформация.

Когато нарушения системен хемодинамика и кръвния поток на еритроцитни мембрани орган твърдите и образуването на еритроцити agreganty намалява скоростта на преминаване на еритроцити през капилярите, като по този начин прекъсване на газ транспортната функция на кръв. Следователно, корекция на реологичните свойства на кръв в шок трябва да включва, в допълнение към тромбоцитна агрегация предупреждение нормализиране на плазма и вискозитета на кръвта, еритроцитите агрегация и деформация.

В допълнение към декстрани с ниско молекулно тегло, албуминовите разтвори са едно от ефективните средства за повишаване на стабилността на суспензията в кръвта. В края на периода на шок, генерализирано агрегация на червени кръвни клетки, се дължи на по-ниски концентрации на албумин в кръвната плазма и нарастващи концентрации на фибриноген и глобулини, особено алфа 2 фракции, липопротеини и липиди. При тези условия реологичните ефекти на албумина са причинени от два основни фактора: хемодилуция и нормализиране на връзките между микро- и макроглобулинови плазмени протеини. Едновременно с това албуминът свързва свободни киселини, чиято лабилизация при травми и шокове стимулира агрегацията на клетъчните кръвни структури и интраваскуларната коагулация и може да причини мастна емболия.

Анти-шок мерки за попълване на циркулиращия кръвен обем, премахване на тъканна хипоксия и метаболитна ацидоза, насърчаване на нормализиране на еластичността на еритроцитни мембрани, тъй като хипоксия и ацидоза значително намаляване на деформируемостта на червени кръвни клетки. Увеличаването на сковаността на еритроцитните мембрани в шок вероятно се дължи на инхибиране на синтеза на АТР в еритроцитите. На свой ред намалява концентрацията на АТР насърчава концентрация на Са2 + в еритроцити, които чрез свързване с мембраната протеини увеличава твърдостта на мембраната.

Един от фармакологични агенти, които повишават съдържанието на АТР в еритроцитите и еластичност на еритроцитите мембрана е Trental (пентоксифилин), използвани в клиничната практика за лечение на исхемични заболявания.

Наред с намаляването на твърдостта на еритроцитни мембрани Trentalum предизвиква вазодилатация, подобрява тъканите с кислород в тъканите да инхибират фосфодиестераза активност, увеличава концентрацията на сАМР и инхибира тромбоцитната агрегация.

Сред други фармакологични средства, консервиращи еластичност на еритроцитите мембраната, трябва да се отбележи Са2 + антагонисти, които ограничават потока на йони в еритроцитите (флунаризин, nifedepin и др.).

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]