Иринотекан

Иринотекан има цитостатични и противотуморни лекарствени ефекти. Лекарството специфично инхибира активността на топоизомераза I, действайки главно по време на S-стадия на клетъчния цикъл.

Лекарството е прекурсор на липофилния разпаден продукт SN-38 (водоразтворим тип). Елементът SN-38 е приблизително 1000 пъти по-мощен от иринотекан, той инхибира активността на топоизомераза I, секретирана от туморни клетъчни линии при гризачи или хора. [ 1 ]

Показания Иринотекан

Използва се за лечение на метастатични или локално напреднали форми на карцином на ректума и дебелото черво: в комбинация с калциев фолинат и флуороурацил при лица, които не са били подложени на химиотерапия преди това.

Предписва се като монотерапия при хора с прогресия на патологията след стандартни процедури за противотуморно лечение.

Формуляр за освобождаване

Лекарственото вещество се освобождава под формата на концентрат за инфузионна течност (0,04, 0,1 и 0,3 g) - вътре в бутилка от 2 ml. В опаковката има 1 такава бутилка.

Фармакодинамика

Лекарството участва в метаболитните процеси с образуването на активния метаболитен продукт SN-38, който е по-мощен от иринотекан. Тези компоненти нормализират връзката на ДНК и топоизомераза I, като по този начин предотвратяват репликацията. Иринотекан има антихолинестеразен ефект.

In vitro тестове за цитотоксичност показват, че SN-38 е по-активен от иринотекан (2-2000 пъти). Стойността на AUC за метаболита SN-38 е в рамките на 2-8% от тази на иринотекан; синтезът на протеини (главно с албумин) е 95% за SN-38, в сравнение с 30-68% за иринотекан. Поради това е невъзможно да се определи точният принос на елемента SN-38 за системната експозиция на лекарството. [ 2 ]

И двата компонента имат активна лактонова форма, а също така съществуват и в неактивна форма на хидроксикиселинен анион. И двете форми съществуват в равновесие, зависимо от киселинността (повишаването на pH насърчава образуването на лактон, докато алкалната среда се превръща във фактор за образуването на хидроксикиселинен анион). [ 3 ]

Фармакокинетика

При интравенозно приложение, скоростта на елиминиране на иринотекан от плазмата е мултиекспоненциална; терминалният полуживот е 6-12 часа. За SN-38, терминалният полуживот е 10-20 часа.

При използване на дози от 0,05-0,35 g/m2, стойността на AUC на иринотекан се увеличава линейно; стойността на AUC на SN-38 не се увеличава пропорционално с увеличаване на дозата. Плазменото ниво на Cmax на компонента SN-38 често се наблюдава в периода от 1 час след завършване на 1,5-часова инфузия на лекарството.

Метаболизмът на лекарството се осъществява главно в черния дроб под влиянието на ензима карбоксилестераза с образуването на SN-38. Този метаболит след това участва в конюгация с образуването на глюкуронид, който не е толкова активен. Нивото на активност на глюкуронида на SN-38 елемента е било 1/50–1/100 от стойностите на SN-38 по време на in vitro тестове за цитотоксичност, използващи 2 клетъчни линии.

Бъбречната екскреция е 11-20% за непроменен иринотекан, по-малко от 1% за SN-38 и 3% за SN-38 глюкуронид. Системната билиарна и бъбречна екскреция на лекарството за период от 48 часа след приложение при 2 пациенти е била приблизително 25% (0,1 g/m2) и 50% (0,3 g/m2).

Стойността на Vd в терминалния етап на екскреция на иринотекан е 110 l/m2. Общите стойности на клирънса на иринотекан са 13,3 l/h/m2.

Дозиране и администриране

Лекарството трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия, която трае в рамките на 0,5-1,5 часа. За да се избере персонален режим и дозировка, е необходимо да се използва специална литература.

За монотерапия, дозата на иринотекан е 0,125 g/m2, всяка седмица през първия месец като 1,5-часова интравенозна инфузия на интервали от 2 седмици. Доза от 0,35 g/m2 може да се използва и на интервали от 3 седмици като 60-минутна интравенозна инфузия.

При комбинирана химиотерапия с калциев фолинат и флуороурацил, дозировката на лекарството за седмична употреба е 0,125 g/m2. За дългосрочна инфузия веднъж на интервали от 2 седмици, дозата е 0,18 g/m2.

• Заявление за деца

Не се използва в педиатрията (няма информация за терапевтичната ефикасност и безопасност на лекарството в тази категория).

Употреба Иринотекан по време на бременност

Забранено е предписването на Иринотекан по време на кърмене и бременност.

Противопоказания

Сред противопоказанията:

• тежка непоносимост към иринотекан;
• възпаление в чревната област, което е хронично по природа, или чревна непроходимост;
• силно потискане на хематопоетичните процеси в костния мозък;
• ниво на серумен билирубин, което е повече от три пъти над горната граница на нормата (ГГН);
• здравословното състояние на пациента, според ECOG рейтинга, е >2;
• употреба заедно с ваксина срещу амарилоза.

Странични ефекти Иринотекан

Основни странични ефекти:

• проблеми с хематопоетичната функция: често се появяват левкопения, неутро- или тромбоцитопения и анемия. Освен това има съобщения за тромбоемболични усложнения във вените и артериите (включително миокарден инфаркт, тромбоза (също артериална), ангина пекторис, миокардна исхемия, тромбофлебит (също ДВТ на краката) и инсулт; възможни са също нарушения на кръвообращението в мозъка или периферните съдове, белодробна емболия или тромбоемболия на съдовете на краката, внезапна смърт, сърдечен арест и съдови нарушения);
• Стомашно-чревни нарушения: диария, анорексия, гадене, хълцане, коремна болка, мукозит, повръщане, запек и кандидоза в стомашно-чревния тракт. Рядко се наблюдават чревна непроходимост, чревна перфорация, псевдомембранозен колит, вътрестомашно-чревно кървене, повишена липазна или амилазна активност. Диарията, която се развива повече от 24 часа след употреба на лекарството (забавена), е неговият дозо-лимитиращ токсичен симптом;
• нарушения на нервната система: неволеви мускулни крампи или потрепвания, астения, цефалгия, парестезия, объркване и нарушения на походката;
• лезии в дихателната система: инфилтрати в белите дробове, диспнея и хрема;
• признаци на алергия: понякога се появяват епидермални симптоми, обриви, анафилактоидни прояви и анафилаксия;
• Други: треска, локални симптоми, алопеция, преходно нарушение на говора и дехидратация. Освен това, могат да се появят преходно повишаване на нивата на алкална фосфатаза, трансаминази и GGT, креатинин, билирубин и серумен урейен азот, болка, сепсис, хипонатриемия, -волемия, -калиемия или -магнезиемия, сърдечно-съдова дисфункция, загуба на тегло и синкоп. Могат да се появят и болка в гърдите, урогенитални инфекции и синдром на туморен лизис. Рядко, при хора, които са претърпели дехидратация поради повръщане или диария, или при хора със сепсис, могат да се появят остра бъбречна недостатъчност и бъбречна дисфункция, лош кръвен поток или хипотония.

Свръх доза

В случай на предозиране може да се появи диария и неутропения.

Необходими са хоспитализация, симптоматични мерки и внимателно наблюдение на жизненоважни системи на тялото. Лекарството няма антидот.

Взаимодействия с други лекарства

Тъй като лекарството има антихолинестеразен ефект, когато се използва заедно със суксаметониеви соли, невромускулната блокада може да се удължи; когато се използва в комбинация с недеполяризиращи мускулни релаксанти, може да се развие антагонистичен ефект спрямо невромускулната блокада.

Употребата в комбинация с лъчетерапия и миелосупресори увеличава токсичния ефект върху костния мозък (тромбоцитопения, левкопения).

Комбинирането на лекарството с GCS (например дексаметазон) увеличава вероятността от хипергликемия (особено при диабетици или хора с нисък глюкозен толеранс) и лимфопения.

Приемът с диуретици увеличава дехидратацията поради повръщане и диария. Употребата на лаксативи в комбинация с иринотекан може да увеличи тежестта и честотата на диарията.

Употребата в комбинация с прохлорперазин увеличава риска от развитие на симптоми на акатизия.

Комбинацията на лекарството с растителни вещества, съдържащи Hypericum perforatum, както и с антиконвулсанти, които индуцират CYP3A изоензима (като фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин), води до намаляване на плазменото ниво на активния продукт на разграждане SN-38.

Лекарството и неговият активен метаболит SN-38 участват в метаболитните процеси с помощта на изоензима CYP3A4 и UDP-GT1A1. Приемът на лекарства с вещества, които забавят действието на изоензима CYP3A4 или UDP-GT1A1, може да провокира повишаване на общата експозиция на активното вещество и продукта от разграждането SN-38. Този момент трябва да се вземе предвид при използване на комбинация от такива лекарства.

Едновременното приложение с атазанавир, кетоконазол, както и с лекарства, които инхибират изоензимите CYP3A и UGT1A1, може да доведе до повишаване на плазменото ниво на продукта от разграждането на SN-38.

Лекарството не трябва да се смесва с други лекарства в една и съща бутилка.

Употребата на отслабена или жива ваксина при хора, лекувани с противоракови лекарства (включително Иринотекан), може да причини тежки или фатални инфекции. Живите ваксини трябва да се избягват при хора, приемащи Иринотекан. Могат да се прилагат инактивирани или убити ваксини, но отговорът към тях може да бъде отслабен.

Комбинацията на лекарството с бевацизумаб може да доведе до взаимно усилване на токсичните ефекти.

Условия за съхранение

Иринотекан трябва да се съхранява при температура не по-висока от 25°C. При температура 15-25°C лекарството може да се съхранява не повече от 24 часа, а в случай на разреждане с 5% декстроза - при температура 2-8°C, в продължение на 48 часа.

Срок на годност

Иринотекан може да се използва в продължение на 24 месеца от датата на продажба на терапевтичното вещество.