Инхалационни анестетици

Общата анестезия се определя като лекарствено-индуцирано обратимо потискане на централната нервна система, което води до липса на реакция на организма към външни стимули.

Историята на употребата на инхалационните анестетици като общи анестетици започва с публичната демонстрация на първата етерна анестезия през 1846 г. През 40-те години на миналия век в практиката влизат диазотен оксид (Уелс, 1844 г.) и хлороформ (Симпсън, 1847 г.). Тези инхалационни анестетици се използват до средата на 50-те години на миналия век.

През 1951 г. е синтезиран халотан, който започва да се използва в анестезиологичната практика в много страни, включително Русия. Приблизително по същото време е получен метоксифлуран, но поради твърде високата му разтворимост в кръвта и тъканите, бавната индукция, продължително елиминиране и нефротоксичност, лекарството в момента има историческо значение. Хепатотоксичността на халотана принуждава търсенето на нови анестетици, съдържащи халоген, да продължи, което през 70-те години на миналия век води до създаването на три лекарства: енфлуран, изофлуран и севофлуран. Последното, въпреки високата си цена, се използва широко поради ниската си разтворимост в тъканите и приятния мирис, добрата поносимост и бързата индукция. И накрая, последното лекарство от тази група - десфлуран, е въведено в клиничната практика през 1993 г. Десфлуранът има дори по-ниска тъканна разтворимост от севофлуран и по този начин осигурява отличен контрол върху поддържането на анестезията. В сравнение с други анестетици от тази група, десфлуранът има най-бързото излизане от анестезия.

Съвсем наскоро, още в края на 20-ти век, в анестезиологичната практика навлезе нов газообразен анестетик - ксенон. Този инертен газ е естествен компонент на тежката фракция на въздуха (на всеки 1000 м3 въздух се падат 86 см3 ксенон). Доскоро употребата на ксенон в медицината беше ограничена до областта на клиничната физиология. Радиоактивните изотопи 127Xe и 111Xe са били използвани за диагностициране на заболявания на дихателната система, кръвоносната система и кръвообращението на органите. Наркотичните свойства на ксенона са предсказани (1941 г.) и потвърдени (1946 г.) от Н. В. Лазарев. Първото използване на ксенон в клиника датира от 1951 г. (С. Кълън и Е. Грос). В Русия употребата на ксенон и по-нататъшното му изучаване като анестетик се свързва с имената на Л. А. Буачидзе, В. П. Смолников (1962 г.) и по-късно на Н. Е. Бурова. Монографията на Н. Е. Бурова (съвместно с В. Н. Потапов и Г. А. Макеев) „Ксенонът в анестезиологията“ (клинично и експериментално проучване), публикувана през 2000 г., е първата в световната анестезиологична практика.

В момента инхалационните анестетици се използват главно по време на периода на поддържане на анестезията. За целите на въвеждането в анестезията инхалационните анестетици се използват само при деца. Днес анестезиологът разполага с два газообразни инхалационни анестетика в арсенала си - диазотен оксид и ксенон и пет течни вещества - халотан, изофлуран, енфлуран, севофлуран и десфлуран. Циклопропан, трихлоретилен, метоксифлуран и етер не се използват в клиничната практика в повечето страни. Диетиловият етер все още се използва в някои малки болници на Руската федерация. Делът на различните методи за обща анестезия в съвременната анестезиология е до 75% от общия брой анестезии, останалите 25% са различни видове локална анестезия. Доминират инхалационните методи за обща анестезия. IV методите за обща анестезия съставляват около 20-25%.

Инхалационните анестетици в съвременната анестезиология се използват не само като лекарства за мононаркоза, но и като компоненти на обща балансирана анестезия. Самата идея - да се използват малки дози лекарства, които ще се потенцират взаимно и ще дадат оптимален клиничен ефект, е била доста революционна в ерата на мононаркозата. Всъщност именно по това време е внедрен принципът на многокомпонентната съвременна анестезия. Балансираната анестезия решава основния проблем от този период - предозиране на наркотично вещество поради липсата на прецизни изпарители.

Диазотен оксид е използван като основен анестетик, барбитуратите и скополаминът осигуряват седация, беладоната и опиатите инхибират рефлекторната активност, а опиоидите причиняват аналгезия.

Днес, за балансирана анестезия, наред с диазотен оксид, се използват ксенон или други съвременни инхалационни анестетици, бензодиазепините са заменени от барбитурати и скополамин, старите аналгетици са отстъпили място на съвременните (фентанил, суфентанил, ремифентанил), появили са се нови мускулни релаксанти, които имат минимален ефект върху жизненоважни органи. Невровегетативното инхибиране започва да се осъществява чрез невролептици и клонидин.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Инхалационните анестетици: място в терапията

Ерата на мононаркозата, използваща един или друг инхалационен анестетик, отива в миналото. Въпреки че тази техника все още се използва в педиатричната практика и при малки хирургични интервенции при възрастни. Многокомпонентната обща анестезия доминира в анестезиологичната практика от 60-те години на миналия век. Ролята на инхалационните анестетици се ограничава до постигане и поддържане на първия компонент - изключване на съзнанието и поддържане на наркотичното състояние по време на операцията. Дълбочината на анестезията трябва да съответства на 1,3 MAC на избрания медикамент, като се вземат предвид всички допълнителни адюванти, които влияят на MAC. Анестезиологът трябва да има предвид, че инхалационният компонент има дозозависим ефект върху други компоненти на общата анестезия, като аналгезия, мускулна релаксация, невровегетативно инхибиране и др.

Въведение в анестезията

Въпросът за индуцирането на анестезия днес, може да се каже, е решен в полза на интравенозните анестетици с последващ преход към инхалационен компонент с цел поддържане на анестезията. Основата на подобно решение е, разбира се, комфортът на пациента и скоростта на индуциране. Трябва да се има предвид обаче, че в преходния етап от индуциране на анестезия към поддържащия период има няколко капана, свързани с неадекватността на анестезията и в резултат на това реакцията на организма към ендотрахеалната тръба или кожния разрез. Това често се наблюдава, когато анестезиологът използва ултракраткодействащи барбитурати или хипнотици, лишени от аналгетични свойства, за индуциране на анестезия и няма време да насити тялото с инхалационен анестетик или силен аналгетик (фентанил). Хипердинамичната реакция на кръвообращението, съпътстваща това състояние, може да бъде изключително опасна при възрастни пациенти. Предварителното приложение на мускулни релаксанти прави бурната реакция на пациента невидима. Мониторите обаче показват „вегетативна буря“ в сърдечно-съдовата система. Именно през този период пациентите често се събуждат с всички негативни последици от това състояние, особено ако операцията вече е започнала.

Съществуват няколко варианта за предотвратяване на активирането на съзнанието и плавно постигане на поддържащия период. Това е своевременно насищане на организма с инхалаторни анестетици, позволяващо постигане на MAC или по-добра EDC5 до края на действието на интравенозния въвеждащ агент. Друг вариант може да бъде комбинация от инхалаторни анестетици (диазотен оксид + изофлуран, севофлуран или ксенон).

Добър ефект се наблюдава при комбинация от бензодиазепини с кетамин, динитрогенов оксид с кетамин. Увереността на анестезиолога се осигурява от допълнително приложение на фентанил и мускулни релаксанти. Широко се използват комбинирани методи, при които инхалаторните агенти се комбинират с интравенозни. Накрая, използването на силни инхалаторни анестетици севофлуран и десфлуран, които имат ниска разтворимост в кръвта, позволява бързо постигане на наркотични концентрации, още преди индукционният анестетик да спре да действа.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Въпреки факта, че са изминали около 150 години от прилагането на първата етерна анестезия, механизмите на наркотичното действие на инхалационните анестетици не са напълно изяснени. Съществуващите теории (коагулация, липоидна, повърхностно напрежение, адсорбция), предложени в края на 19-ти и началото на 20-ти век, не са могли да разкрият сложния механизъм на общата анестезия. По същия начин теорията за водните микрокристали на двукратния Нобелов лауреат Л. Полинг не е отговорила на всички въпроси. Според последния развитието на наркотичното състояние се обяснява със свойството на общите анестетици да образуват своеобразни кристали във водната фаза на тъканите, които създават пречка за движението на катионите през клетъчната мембрана и по този начин блокират процеса на деполяризация и образуването на акционен потенциал. В следващите години се появяват изследвания, които показват, че не всички анестетици имат свойството да образуват кристали, а тези, които имат, образуват кристали в концентрации, надвишаващи клиничните. През 1906 г. английският физиолог К. Шерингтън предполага, че общите анестетици упражняват специфичното си действие главно чрез синапси, оказвайки инхибиращ ефект върху предаването на синаптично възбуждане. Механизмът на потискане на невронната възбудимост и инхибиране на синаптичното предаване на възбуждане под въздействието на анестетици обаче не е напълно изяснен. Според някои учени, анестетичните молекули образуват вид мантия върху невронната мембрана, която възпрепятства преминаването на йони през нея и по този начин предотвратява процеса на деполяризация на мембраната. Според други изследователи, анестетиците променят функциите на катионните „канали“ на клетъчните мембрани. Очевидно е, че различните анестетици имат различно въздействие върху основните функционални връзки на синапсите. Някои от тях инхибират предаването на възбуждане главно на нивото на окончанията на нервните влакна, докато други намаляват чувствителността на мембранните рецептори към медиатора или инхибират неговото образуване. Преобладаващият ефект на общите анестетици в зоната на междуневронните контакти може да се потвърди от антиноцицептивната система на организма, която в съвременния смисъл е съвкупност от механизми, регулиращи чувствителността към болка и оказващи инхибиращ ефект върху ноцицептивните импулси като цяло.

Концепцията за промени във физиологичната лабилност на невроните и особено на синапсите под въздействието на наркотични вещества ни позволи да се доближим до разбирането, че във всеки един момент на обща анестезия степента на инхибиране на функцията на различните части на мозъка не е еднаква. Това разбиране се потвърждава от факта, че наред с мозъчната кора, функцията на ретикуларната формация е най-податлива на инхибиращия ефект на наркотичните вещества, което е предпоставка за развитието на „ретикуларната теория на анестезията“. Тази теория се потвърждава от данни, че разрушаването на определени области на ретикуларната формация причинява състояние, близко до лекарствено индуциран сън или анестезия. Днес се е оформила идеята, че ефектът на общите анестетици е резултат от инхибиране на рефлекторните процеси на ниво ретикуларно вещество на мозъка. В този случай се елиминира неговото възходящо активиращо влияние, което води до деаферентация на висшите части на централната нервна система. Въпреки популярността на „ретикуларната теория на анестезията“, тя не може да бъде призната за универсална.

Трябва да се признае, че в тази област е направено много. Въпреки това, все още има въпроси, на които няма надеждни отговори.

Минимална алвеоларна концентрация

Терминът „минимална алвеоларна концентрация“ (MAC) е въведен през 1965 г. от Егер и др. като стандарт за ефикасността (сила, мощност) на анестетиците. Това е MAC на инхалационните анестетици, която предотвратява двигателната активност при 50% от пациентите, на които е даден болков стимул. MAC за всеки анестетик не е статична стойност и може да варира в зависимост от възрастта на пациента, околната температура, взаимодействието с други лекарства, наличието на алкохол и др.

Например, въвеждането на наркотични аналгетици и успокоителни намалява MAC. Концептуално може да се направи паралел между MAC и средната ефективна доза (ED50), точно както ED95 (липса на движение в отговор на болков стимул при 95% от пациентите) е еквивалентна на 1,3 MAC.

Минимална алвеоларна концентрация на инхалационните анестетици

• Диазотен оксид - 105
• Ксенон - 71
• Хапотан - 0,75
• Енфлуран - 1.7
• Изофлуран - 1.2
• Севофлуран - 2
• Десфлуран - 6

За постигане на MAC = 1 са необходими хипербарни условия.

Добавянето на 70% диазотен оксид, или диазотен оксид (N20), към енфлуран намалява МАК на последния от 1,7 на 0,6, към халотан - от 0,77 на 0,29, към изофлуран - от 1,15 на 0,50, към севофлуран - от 1,71 на 0,66, към десфлуран - от 6,0 на 2,83. В допълнение към изброените по-горе причини, МАК се намалява от метаболитна ацидоза, хипоксия, хипотония, α2-агонисти, хипотермия, хипонатриемия, хипоосмоларност, бременност, алкохол, кетамин, опиоиди, мускулни релаксанти, барбитурати, бензодиазепини, анемия и др.

Следните фактори не влияят на MAC: продължителност на анестезията, хипо- и хиперкарбия в диапазона на PaCO2 = 21-95 mm Hg, метаболитна алкалоза, хипероксия, артериална хипертония, хиперкалиемия, хиперосмоларност, пропранолол, изопротеренол, налоксон, аминофилин и др.

Ефект върху централната нервна система

Инхалационните анестетици причиняват много значителни промени на ниво централна нервна система: загуба на съзнание, електрофизиологични нарушения, промени в мозъчната хемодинамика (мозъчен кръвоток, консумация на кислород от мозъка, налягане на цереброспиналната течност и др.).

При вдишване на инхалационни анестетици, връзката между мозъчния кръвоток и мозъчната консумация на кислород се нарушава с увеличаване на дозите. Важно е да се има предвид, че този ефект се наблюдава, когато мозъчната съдова авторегулация е непокътната на фона на нормално вътречерепно артериално налягане (АН) (50-150 mm Hg). Повишената мозъчна вазодилатация с последващо увеличение на мозъчния кръвоток води до намаляване на мозъчната консумация на кислород. Този ефект намалява или изчезва с понижаване на АН.

Всеки силен инхалационен анестетик намалява метаболизма на мозъчната тъкан, причинява вазодилатация на мозъчните съдове, повишава налягането на цереброспиналната течност и обема на мозъчната кръв. Диазотният оксид умерено увеличава общия и регионален мозъчен кръвоток, така че няма значително повишаване на вътречерепното налягане. Ксенонът също не повишава вътречерепното налягане, но в сравнение със 70% диазотен оксид, той почти удвоява скоростта на мозъчния кръвоток. Възстановяването на предишните параметри настъпва веднага след спиране на подаването на газ.

В будно състояние, мозъчният кръвен поток е ясно свързан с консумацията на кислород в мозъка. Ако консумацията намалее, мозъчният кръвен поток също намалява. Изофлуран може да поддържа тази корелация по-добре от други анестетици. Увеличаването на мозъчния кръвен поток от анестетици има тенденция постепенно да се нормализира до първоначалното ниво. По-специално, след индукционна анестезия с халотан, мозъчният кръвен поток се нормализира в рамките на 2 часа.

Инхалационните анестетици имат значителен ефект върху обема на цереброспиналната течност, като влияят както върху нейното производство, така и върху реабсорбцията ѝ. По този начин, докато енфлуранът увеличава производството на цереброспинална течност, изофлуранът практически няма ефект нито върху производството, нито върху реабсорбцията. Халотанът намалява скоростта на производство на цереброспинална течност, но увеличава резистентността към реабсорбция. При наличие на умерена хипокапния, изофлуранът е по-малко вероятно да причини опасно повишаване на гръбначно-мозъчното налягане в сравнение с халотана и енфлурана.

Инхалационните анестетици имат значителен ефект върху електроенцефалограмата (ЕЕГ). С повишаване на концентрацията на анестетиците, честотата на биоелектричните вълни намалява, а напрежението им се увеличава. При много високи концентрации на анестетици могат да се наблюдават зони на електрическа тишина. Ксенонът, подобно на други анестетици, в концентрация от 70-75% причинява потискане на алфа и бета активността, намалява честотата на ЕЕГ трептенията до 8-10 Hz. Вдишването на 33% ксенон в продължение на 5 минути за диагностициране на състоянието на мозъчния кръвоток причинява редица неврологични нарушения: еуфория, замаяност, задържане на дишането, гадене, изтръпване, скованост, тежест в главата. Наблюдаваното по това време намаляване на амплитудата на алфа и бета вълните е преходно и ЕЕГ се възстановява след спиране на подаването на ксенон. Според Н. Е. Буров и др. (2000) не са наблюдавани отрицателни ефекти на ксенона върху мозъчните структури или метаболизма. За разлика от други инхалационни анестетици, енфлуранът може да причини високоамплитудна повтаряща се остроръбна вълнова активност. Тази активност може да бъде неутрализирана чрез намаляване на дозата на енфлуран или увеличаване на PaCOa.

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Всички силни инхалационни анестетици потискат сърдечно-съдовата система, но хемодинамичните им ефекти варират. Клиничната проява на сърдечно-съдовата депресия е хипотония. По-специално, при халотана този ефект се дължи главно на намаляване на миокардния контрактилитет и честотата на неговите контракции с минимално намаление на общото съдово съпротивление. Енфлуранът едновременно причинява потискане на миокардния контрактилитет и намалява общото периферно съпротивление. За разлика от халотана и енфлурана, ефектът на изофлуран и десфлуран се дължи главно на намаляване на съдовото съпротивление и е дозозависим. С повишаване на концентрацията на анестетиците до 2 MAC, кръвното налягане може да се понижи с 50%.

Халотанът има отрицателен хронотропен ефект, докато енфлуранът по-често причинява тахикардия.

Данните от експериментални изследвания на Skovster и др., 1977 г., показват, че изофлуранът потиска както вагусовите, така и симпатиковите функции, но поради факта, че вагусните структури са потиснати в по-голяма степен, се наблюдава повишаване на сърдечната честота. Трябва да се отбележи, че положителният хронотропен ефект се наблюдава по-често при млади индивиди, а при пациенти над 40-годишна възраст тежестта му намалява.

Сърдечният дебит се намалява предимно чрез намаляване на ударния обем с халотан и енфлуран и в по-малка степен с изофлуран.

Халотанът има най-малък ефект върху сърдечния ритъм. Десфлуранът причинява най-силно изразена тахикардия. Тъй като кръвното налягане и сърдечният дебит или намаляват, или остават стабилни, сърдечната работа и консумацията на кислород от миокарда намаляват с 10-15%.

Диазотният оксид има променливи ефекти върху хемодинамиката. При пациенти със сърдечни заболявания, диазотният оксид, особено в комбинация с опиоидни аналгетици, причинява хипотония и намаляване на сърдечния дебит. Това не се наблюдава при млади индивиди с нормално функционираща сърдечно-съдова система, където активирането на симпатоадреналната система неутрализира потискащия ефект на диазотния оксид върху миокарда.

Ефектът на динитрогеновия оксид върху белодробното кръвообращение също е променлив. При пациенти с повишено налягане в белодробната артерия, добавянето на динитрогенов оксид може допълнително да го увеличи. Интересно е да се отбележи, че намалението на белодробното съдово съпротивление с изофлуран е по-малко от намалението на системното съдово съпротивление. Севофлуранът повлиява хемодинамиката в по-малка степен от изофлуран и десфлуран. Според литературата, ксенонът има благоприятен ефект върху сърдечно-съдовата система. Отбелязва се склонност към брадикардия и известно повишаване на кръвното налягане.

Анестетиците имат пряк ефект върху чернодробното кръвообращение и върху съдовото съпротивление в черния дроб. По-специално, докато изофлуранът причинява вазодилатация на чернодробните съдове, халотанът не го прави. И двата вида намаляват общия чернодробен кръвоток, но кислородната нужда е по-ниска при анестезия с изофлуран.

Добавянето на динитрогенов оксид към халотан допълнително намалява спланхничния кръвоток, а изофлуранът може да предотврати бъбречната и спланхничната вазоконстрикция, свързана със соматична или висцерална нервна стимулация.

Влияние върху сърдечния ритъм

Сърдечни аритмии могат да се наблюдават при повече от 60% от пациентите под инхалационна анестезия и операция. Енфлуран, изофлуран, десфлуран, севофлуран, динитрогенов оксид и ксенон са по-малко склонни да причинят ритъмни нарушения, отколкото халотан. Аритмиите, свързани с хиперадреналинемия, са по-изразени при възрастни под халотанова анестезия, отколкото при деца. Хиперкарбията допринася за аритмиите.

Атриовентрикуларен нодален ритъм често се наблюдава при инхалиране на почти всички анестетици, може би с изключение на ксенон. Това е особено изразено по време на анестезия с енфлуран и динитрогенов оксид.

Коронарната авторегулация осигурява равновесие между коронарния кръвен поток и кислородните нужди на миокарда. При пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) коронарният кръвен поток не намалява под анестезия с изофлуран, въпреки понижаването на системното кръвно налягане. Ако хипотонията е причинена от изофлуран, то при наличие на експериментална стеноза на коронарната артерия при кучета настъпва тежка миокардна исхемия. Ако хипотонията може да бъде предотвратена, изофлуранът не причинява синдром на кражба.

В същото време, добавеният към силен инхалационен анестетик динитрогенов оксид може да наруши разпределението на коронарния кръвен поток.

Бъбречният кръвен поток не се променя под обща инхалационна анестезия. Това се улеснява от авторегулация, която намалява общото периферно съпротивление на бъбречните съдове, ако системното кръвно налягане се понижи. Скоростта на гломерулната филтрация намалява поради понижаването на кръвното налягане и в резултат на това намалява производството на урина. Когато кръвното налягане се възстанови, всичко се връща към първоначалното си ниво.

Влияние върху дихателната система

Всички инхалационни анестетици имат потискащ ефект върху дишането. С увеличаване на дозата дишането става повърхностно и често, обемът на вдишване намалява, а напрежението на въглеродния диоксид в кръвта се увеличава. Не всички анестетици обаче увеличават честотата на дишане. По този начин, изофлуранът може да увеличи честотата на дишане само в присъствието на диазотен оксид. Ксенонът също забавя дишането. При достигане на 70-80% концентрация, дишането се забавя до 12-14 в минута. Трябва да се има предвид, че ксенонът е най-тежкият газ от всички инхалационни анестетици и има коефициент на плътност 5,86 g/l. В тази връзка добавянето на наркотични аналгетици по време на ксенонова анестезия, когато пациентът диша самостоятелно, не е показано. Според Tusiewicz et al., 1977, ефективността на дишането е 40% осигурена от междуребрените мускули и 60% от диафрагмата. Инхалационните анестетици имат дозозависим потискащ ефект върху споменатите мускули, който се увеличава значително, когато се комбинират с наркотични аналгетици или лекарства с централен мускулен релаксант. При инхалационна анестезия, особено когато концентрацията на анестетика е достатъчно висока, може да възникне апнея. Освен това, разликата между МАК и дозата, причиняваща апнея, варира при различните анестетици. Най-малката е тази на енфлуран. Инхалационните анестетици имат еднопосочен ефект върху тонуса на дихателните пътища - те намаляват съпротивлението на дихателните пътища поради бронходилатация. Този ефект е изразен в по-голяма степен при халотана, отколкото при изофлурана, енфлурана и севофлурана. Следователно може да се заключи, че всички инхалационни анестетици са ефективни при пациенти с бронхиална астма. Ефектът им обаче се дължи не на блокиране на освобождаването на хистамин, а на предотвратяване на бронхоконстрикторния ефект на последния. Трябва също да се помни, че инхалационните анестетици инхибират мукоцилиарната активност до известна степен, което, заедно с такива негативни фактори като наличието на ендотрахеална тръба и вдишването на сухи газове, създава условия за развитие на следоперативни бронхопулмонални усложнения.

Ефект върху чернодробната функция

Поради относително високия (15-20%) метаболизъм на халотана в черния дроб, мнението за възможността за хепатотоксичен ефект на последния винаги е съществувало. И въпреки че в литературата са описани изолирани случаи на увреждане на черния дроб, тази опасност е съществувала. Следователно, синтезът на последващи инхалационни анестетици е имал основна цел да намали чернодробния метаболизъм на новите халоген-съдържащи инхалационни анестетици и да сведе до минимум хепатотоксичните и нефротоксичните ефекти. И ако процентът на метаболизиране на метоксифлуран е 40-50%, а на халотана е 15-20%, то за севофлуран той е 3%, енфлуран - 2%, изофлуран - 0,2% и десфлуран - 0,02%. Представените данни показват, че десфлуранът няма хепатотоксичен ефект, за изофлуран това е само теоретично възможно, а за енфлуран и севофлуран е изключително нисък. От един милион анестезии със севофлуран, извършени в Япония, са докладвани само два случая на увреждане на черния дроб.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Влияние върху кръвта

Инхалационните анестетици влияят на хематопоезата, клетъчните елементи и коагулацията. По-специално, тератогенните и миелосупресивните ефекти на динитрогенния оксид са добре известни. Дългосрочното излагане на динитрогенен оксид причинява анемия поради инхибиране на ензима метионин синтетаза, който участва в метаболизма на витамин B12. Мегалобластични промени в костния мозък са открити дори след 105 минути вдишване на клинични концентрации на динитрогенен оксид при тежко болни пациенти.

Има индикации, че инхалационните анестетици влияят на тромбоцитите и по този начин насърчават кървенето, като повлияват гладката мускулатура на съдовете или като повлияват функцията на тромбоцитите. Има доказателства, че халотанът намалява способността им да се агрегират. Наблюдавано е умерено повишаване на кървенето при анестезия с халотан. Това явление липсва при инхалиране на изофлуран и енфлуран.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ефект върху нервно-мускулната система

Отдавна е известно, че инхалационните анестетици потенцират действието на мускулните релаксанти, въпреки че механизмът на този ефект е неясен. По-специално, установено е, че изофлуранът потенцира сукцинилхолиновия блок в по-голяма степен от халотана. Същевременно е отбелязано, че инхалационните анестетици предизвикват по-голяма степен на потенциране на недеполяризиращите мускулни релаксанти. Наблюдава се известна разлика между ефектите на инхалационните анестетици. Например, изофлуранът и енфлуранът потенцират невромускулната блокада с по-голяма продължителност от халотана и севофлурана.

Въздействие върху ендокринната система

По време на анестезия нивата на глюкоза се повишават или поради намалена секреция на инсулин, или поради намаляване на способността на периферните тъкани да използват глюкоза.

От всички инхалаторни анестетици, севофлуранът поддържа концентрацията на глюкоза на началното ниво и затова севофлуранът се препоръчва за употреба при пациенти с диабет.

Предположението, че инхалационните анестетици и опиоидите предизвикват секреция на антидиуретичен хормон, не беше потвърдено от по-прецизни изследователски методи. Установено е, че значителното освобождаване на антидиуретичен хормон е част от стресовия отговор на хирургическа стимулация. Инхалационните анестетици също имат малък ефект върху нивото на ренин и серотонин. В същото време е установено, че халотанът значително намалява нивото на тестостерон в кръвта.

Отбелязано е, че инхалационните анестетици по време на индукция имат по-голям ефект върху освобождаването на хормони (адренокортикотропни, кортизол, катехоламини), отколкото лекарствата за интравенозна анестезия.

Халотанът повишава нивата на катехоламините в по-голяма степен от енфлуран. Тъй като халотанът повишава чувствителността на сърцето към адреналин и насърчава аритмиите, употребата на енфлуран, изофлуран и севофлуран е по-показана за отстраняване на феохромоцитом.

Влияние върху матката и плода

Инхалационните анестетици причиняват отпускане на миометриума и по този начин увеличават перинаталната кръвозагуба. В сравнение с анестезията с азотен оксид в комбинация с опиоиди, кръвозагубата след анестезия с халотан, енфлуран и изофлуран е значително по-висока. Въпреки това, използването на малки дози от 0,5% халотан, 1% енфлуран и 0,75% изофлуран като допълнение към анестезията с азотен оксид и кислород, от една страна, предотвратява събуждането на операционната маса, а от друга страна, не повлиява значително кръвозагубата.

Инхалационните анестетици преминават през плацентата и засягат плода. По-специално, 1 MAC халотан причинява фетална хипотония дори при минимална майчина хипотония и тахикардия. Тази фетална хипотония обаче е съпроводена с намаляване на периферното съпротивление и в резултат на това периферният кръвен поток остава на достатъчно ниво. Изофлуранът обаче е по-безопасен за плода.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Фармакокинетика

Директното доставяне на газообразен или парообразен анестетик в белите дробове на пациента насърчава бързата дифузия на лекарството от белодробните алвеоли в артериалната кръв и по-нататъшното му разпределение в жизненоважните органи, създавайки определена концентрация на лекарството в тях. Тежестта на ефекта в крайна сметка зависи от постигането на терапевтична концентрация на инхалационния анестетик в мозъка. Тъй като последният е изключително добре кръвоснабден орган, парциалното налягане на инхалационния агент в кръвта и мозъка се изравнява сравнително бързо. Обменът на инхалационния анестетик през алвеоларната мембрана е много ефективен, така че парциалното налягане на инхалационния агент в кръвта, циркулираща през белодробното кръвообращение, е много близко до това, което се намира в алвеоларния газ. По този начин парциалното налягане на инхалационния анестетик в мозъчните тъкани се различава малко от алвеоларното парциално налягане на същия агент. Причината пациентът да не заспива веднага след началото на инхалацията и да не се събужда веднага след нейното прекратяване е главно разтворимостта на инхалационния анестетик в кръвта. Проникването на лекарството в мястото на неговото действие може да се представи под формата на следните етапи:

• изпаряване и навлизане в дихателните пътища;
• преминаване през алвеоларната мембрана и навлизане в кръвта;
• преход от кръвта през тъканната мембрана в клетките на мозъка и други органи и тъкани.

Скоростта на навлизане на инхалационен анестетик от алвеолите в кръвта зависи не само от разтворимостта на анестетика в кръвта, но и от алвеоларния кръвоток и разликата в парциалните налягания на алвеоларния газ и венозната кръв. Преди да достигне наркотичната концентрация, инхалационният агент преминава по следния път: алвеоларен газ -> кръв -> мозък -> мускули -> мазнини, т.е. от добре кръвоснабдени органи и тъкани към слабо кръвоснабдени тъкани.

Колкото по-високо е съотношението кръв/газ, толкова по-висока е разтворимостта на инхалационния анестетик (Таблица 2.2). По-специално, очевидно е, че ако халотанът има съотношение на разтворимост кръв/газ от 2,54, а десфлуранът има съотношение 0,42, тогава скоростта на настъпване на индукция на анестезия за десфлуран е 6 пъти по-висока, отколкото за халотан. Ако сравним последния с метоксифлуран, който има съотношение кръв/газ от 12, става ясно защо метоксифлуранът не е подходящ за индукция на анестезия.

Количеството анестетик, което претърпява чернодробен метаболизъм, е значително по-малко от това, което се издишва през белите дробове. Процентът на метаболизирания метоксифлуран е 40-50%, халотан - 15-20%, севофлуран - 3%, енфлуран - 2%, изофлуран - 0,2% и десфлуран - 0,02%. Дифузията на анестетиците през кожата е минимална.

Когато подаването на анестетик се спре, неговото елиминиране започва по принцип, противоположен на индукцията. Колкото по-нисък е коефициентът на разтворимост на анестетика в кръвта и тъканите, толкова по-бързо е събуждането. Бързото елиминиране на анестетика се улеснява от висок кислороден поток и съответно от висока алвеоларна вентилация. Елиминирането на диазотен оксид и ксенон става толкова бързо, че може да възникне дифузионна хипоксия. Последната може да бъде предотвратена чрез вдишване на 100% кислород в продължение на 8-10 минути под контрол на процента на анестетика във вдишвания въздух. Разбира се, скоростта на събуждане зависи от продължителността на употреба на анестетика.

Карентен срок

Възстановяването от анестезия в съвременната анестезиология е доста предвидимо, ако анестезиологът има достатъчни познания за клиничната фармакология на използваните лекарства. Скоростта на възстановяване зависи от редица фактори: дозата на лекарството, неговата фармакокинетика, възрастта на пациента, продължителността на анестезията, кръвозагубата, количеството на прелятите онкотични и осмотични разтвори, температурата на пациента и околната среда и др. По-специално, разликата в скоростта на възстановяване при използване на десфлуран и севофлуран е 2 пъти по-бърза, отколкото при използване на изофлуран и халотан. Последните лекарства също имат предимство пред етера и метоксифлурана. И все пак, най-контролируемите инхалационни анестетици действат по-дълго от някои интравенозни анестетици, като пропофол, и пациентите се събуждат в рамките на 10-20 минути след спиране на инхалационния анестетик. Разбира се, трябва да се вземат предвид всички лекарства, които са били прилагани по време на анестезия.

Поддържане на анестезия

Анестезията може да се поддържа само с инхалационен анестетик. Въпреки това, много анестезиолози все още предпочитат да добавят адюванти към инхалационния агент, по-специално аналгетици, мускулни релаксанти, хипотензивни средства, кардиотоници и др. Имайки в арсенала си инхалационни анестетици с различни свойства, анестезиологът може да избере агент с желаните свойства и да използва не само неговите наркотични свойства, но и например хипотензивния или бронходилататорния ефект на анестетика. В неврохирургията например се предпочита изофлуран, който поддържа зависимостта на калибъра на мозъчните съдове от напрежението на въглеродния диоксид, намалява консумацията на кислород от мозъка и има благоприятен ефект върху динамиката на цереброспиналната течност, намалявайки нейното налягане. Трябва да се има предвид, че по време на периода на поддържане на анестезията инхалационните анестетици са способни да удължат ефекта на недеполяризиращите мускулни релаксанти. По-специално, при анестезия с енфлуран, потенцирането на мускулния релаксиращ ефект на векурония е много по-силно, отколкото при изофлуран и халотан. Следователно, дозите на мускулните релаксанти трябва да се намалят предварително, ако се използват силни инхалационни анестетици.

Противопоказания

Често срещано противопоказание за всички инхалационни анестетици е липсата на специфични технически средства за прецизно дозиране на съответния анестетик (дозиметри, изпарители). Относително противопоказание за много анестетици е тежката хиповолемия, възможността за злокачествена хипертермия и вътречерепна хипертония. В противен случай противопоказанията зависят от свойствата на инхалационните и газообразните анестетици.

Диазотният оксид и ксенонът имат висок дифузионен капацитет. Рискът от запълване на затворени кухини с газове ограничава употребата им при пациенти със затворен пневмоторакс, въздушна емболия, остра чревна непроходимост, по време на неврохирургични операции (пневмоцефалия), пластични операции на тъпанчето и др. Дифузията на тези анестетици в маншета на ендотрахеалната тръба повишава налягането в нея и може да причини исхемия на трахеалната лигавица. Не се препоръчва употребата на диазотен оксид в постперфузионния период и по време на операции при пациенти със сърдечни дефекти с нарушена хемодинамика поради кардиодепресивния ефект при тази категория пациенти.

Динитрогенният оксид също не е показан при пациенти с белодробна хипертония, тъй като повишава белодробното съдово съпротивление. Динитрогенният оксид не трябва да се използва при бременни жени, за да се избегне тератогенен ефект.

Противопоказание за употребата на ксенон е необходимостта от използване на хипероксични смеси (сърдечна и белодробна хирургия).

За всички други (с изофлуран) анестетици, състоянията, свързани с повишено вътречерепно налягане, са противопоказания. Тежката хиповолемия е противопоказание за употребата на изофлуран, севофлуран, десфлуран и енфлуран поради техния вазодилататорен ефект. Халотан, севофлуран, десфлуран и енфлуран са противопоказани, ако съществува риск от развитие на злокачествена хипертермия.

Халотанът причинява миокардна депресия, което ограничава употребата му при пациенти с тежко сърдечно заболяване. Халотанът не трябва да се използва при пациенти с необяснима чернодробна дисфункция.

Бъбречните заболявания и епилепсията са допълнителни противопоказания за енфлуран.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Поносимост и странични ефекти

Диазотен оксид, чрез необратимо окисляване на кобалтовия атом във витамин Bi2, инхибира активността на B12-зависими ензими като метионин синтетаза, необходима за образуването на миелин, и тимидин синтетаза, необходима за синтеза на ДНК. Освен това, дългосрочното излагане на диазотен оксид причинява потискане на костния мозък (мегалобластна анемия) и дори неврологичен дефицит (периферна невропатия и фуникулярна миелоза).

Тъй като халотанът се окислява в черния дроб до основните си метаболити, трифлуорооцетна киселина и бромид, са възможни следоперативни чернодробни дисфункции. Въпреки че халотановият хепатит е рядък (1 случай на 35 000 анестезии с халотан), анестезиологът трябва да е наясно с това.

Установено е, че имунните механизми играят важна роля в хепатотоксичния ефект на халотана (еозинофилия, обрив). Под влияние на трифлуорооцетната киселина, чернодробните микрозомни протеини играят ролята на тригерен антиген, който инициира автоимунна реакция.

Страничните ефекти на изофлуран включват умерена бета-адренергична стимулация, повишен кръвен поток в скелетните мускули, намалено общо периферно съдово съпротивление (ОПСС) и кръвно налягане (DE Morgan and MS Mikhail, 1998). Изофлуранът има и потискащ ефект върху дишането, в малко по-голяма степен от другите инхалационни анестетици. Изофлуранът намалява чернодробния кръвен поток и диурезата.

Севофлуранът се разгражда от натронова вар, която се използва за запълване на абсорбера на анестезиологично-дихателния апарат. Концентрацията на крайния продукт "А" се увеличава, ако севофлуранът влезе в контакт със суха натронова вар в затворен контур при нисък газов поток. Рискът от развитие на тубулна некроза на бъбреците се увеличава значително.

Токсичният ефект на даден инхалационен анестетик зависи от процента на лекарствения метаболизъм: колкото по-висок е той, толкова по-лошо и по-токсично е лекарството.

Страничните ефекти на енфлуран включват инхибиране на миокардния контрактилитет, намалено кръвно налягане и консумация на кислород, повишена сърдечна честота (HR) и общо периферно съдово съпротивление (TPVR). Освен това, енфлуранът сенсибилизира миокарда към катехоламини, което трябва да се има предвид и да не се използва епинефрин в доза от 4,5 mcg/kg. Други странични ефекти включват респираторна депресия при прилагане на 1 MAC от лекарството - pCO2 по време на спонтанно дишане се повишава до 60 mm Hg. Хипервентилацията не трябва да се използва за елиминиране на вътречерепната хипертония, причинена от енфлуран, особено ако се прилага висока концентрация на лекарството, тъй като може да се развие епилептиформен припадък.

Странични ефекти от ксеноновата анестезия се наблюдават при хора, пристрастени към алкохол. В началния период на анестезията те изпитват изразена психомоторна активност, която се нивелира чрез въвеждането на успокоителни. Освен това е възможно развитие на синдром на дифузионна хипоксия поради бързото елиминиране на ксенона и запълването му на алвеоларното пространство. За да се предотврати това явление, е необходимо да се вентилират белите дробове на пациента с кислород в продължение на 4-5 минути след изключване на ксенона.

В клинични дози халотанът може да причини миокардна депресия, особено при пациенти със сърдечно-съдови заболявания.

Взаимодействие

По време на периода на поддържане на анестезия, инхалационните анестетици са способни да удължат действието на недеполяризиращите мускулни релаксанти, като значително намалят консумацията им.

Поради слабите си анестетични свойства, динитрогенният оксид обикновено се използва в комбинация с други инхалационни анестетици. Тази комбинация позволява да се намали концентрацията на втория анестетик в дихателната смес. Комбинациите от динитрогенен оксид с халотан, изофлуран, етер и циклопропан са широко известни и популярни. За да се засили аналгетичният ефект, динитрогенният оксид се комбинира с фентанил и други анестетици. Анестезиологът трябва да е наясно с друго явление, когато използването на висока концентрация на един газ (например, динитрогенен оксид) улеснява повишаването на алвеоларната концентрация на друг анестетик (например, халотан). Това явление се нарича вторичен газов ефект. В този случай вентилацията (особено газовият поток в трахеята) и концентрацията на анестетика на алвеоларно ниво се увеличават.

Тъй като много анестезиолози използват комбинирани методи за инхалационна анестезия, когато парообразните лекарства се комбинират с диазотен оксид, е важно да се познават хемодинамичните ефекти на тези комбинации.

В частност, когато към халотан се добави динитрогенов оксид, сърдечният дебит намалява и в отговор се активира симпатоадреналната система, което води до повишаване на съдовото съпротивление и повишаване на кръвното налягане. Когато към енфлуран се добави динитрогенов оксид, настъпва малко или незначително понижение на кръвното налягане и сърдечния дебит. Динитрогенният оксид в комбинация с изофлуран или десфлуран на ниво MAC на анестетиците води до леко повишаване на кръвното налягане, свързано главно с повишаване на общото периферно съдово съпротивление.

Диазотен оксид в комбинация с изофлуран значително увеличава коронарния кръвоток на фона на значително намаляване на консумацията на кислород. Това показва нарушение на механизма на авторегулация на коронарния кръвоток. Подобна картина се наблюдава при добавяне на диазотен оксид към енфлуран.

Халотанът, когато се комбинира с бета-блокери и калциеви антагонисти, засилва миокардната депресия. Необходимо е повишено внимание при комбиниране на моноаминооксидазни (МАО) инхибитори и трициклични антидепресанти с халотан, поради развитието на нестабилно кръвно налягане и аритмии. Комбинирането на халотан с аминофилин е опасно поради развитието на тежки камерни аритмии.

Изофлуранът се комбинира добре с динитрогенов оксид и аналгетици (фентанил, ремифентанил). Севофлуранът се комбинира добре с аналгетици. Той не сенсибилизира миокарда към аритмогенния ефект на катехоламините. При взаимодействие със натронова вар (абсорбент на CO2), севофлуранът се разлага, за да образува нефротоксичен метаболит (А-олефиново съединение). Това съединение се натрупва при високи температури на дихателните газове (анестезия с нисък поток) и следователно не се препоръчва използването на поток от свежи газове по-малък от 2 литра в минута.

За разлика от някои други лекарства, десфлуранът не предизвиква миокардна сенсибилизация към аритмогенния ефект на катехоламините (епинефрин може да се използва до 4,5 мкг/кг).

Ксенонът взаимодейства добре и с аналгетици, мускулни релаксанти, невролептици, успокоителни и инхалационни анестетици. Горните средства усилват действието на последните.