Имуран

Имуран е имуносупресивно лекарство с активна съставка азатиоприн.

[ 1 ]

Показания Imurana

Използва се в комбинация с кортикостероиди или други лекарства с имуносупресивно действие - като средство за предотвратяване на развитието на отхвърляне в организма след трансплантация на отделни органи (сърце, бъбреци или черен дроб), а освен това - за намаляване на необходимостта от наличие на кортикостероиди в организма след бъбречна трансплантация.

Като монотерапевтично лекарство или в комбинация с кортикостероиди или други лекарства, той често се използва за лечение на следните заболявания:

• ревматоиден артрит в тежка форма;
• СКВ;
• полимиозит с дерматомиозит;
• активен автоимунен хепатит в хроничен стадий на развитие;
• вулгарен пемфигус;
• полиартериит нодоза;
• хемолитична форма на анемия с автоимунен произход;
• рефрактерна хронична ИТП;
• множествена склероза в рецидивираща форма.

Формуляр за освобождаване

Освобождаване в таблетки, в количество от 25 броя в блистерна опаковка. Вътре в кутията има 4 блистерни пластини.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинамика

Азатиопринът е производно на 6-MP, което няма активност, но действа като пуринов антагонист, като за процеса на имуносупресия е необходима абсорбция през клетките и последващ вътреклетъчен анаболизъм с образуването на NTG елементи в процеса. Тези компоненти, заедно с други продукти от разпадането (например рибонуклеотиди на 6-MP), инхибират de novo свързването на пурина, както и взаимната трансформация на пуриновите нуклеотиди. Освен това, NTG се включват в нуклеиновите киселини, което спомага за засилване на имуносупресивните свойства на таблетките.

Други възможни механизми на действие включват потискане на повечето биосинтетични пътища в рамките на нуклеиновите киселини, което води до забавяне на клетъчната пролиферация (на онези клетки, които участват в амплификацията и определянето на имунните отговори).

Като се има предвид този механизъм на действие, лечебният ефект от приема на хапчета се развива след няколко седмици или дори месеци.

Не е било възможно да се определи окончателно как действа метилнитроимидазолът (продукт от разграждането на азатиоприн, а не 6-MP). Но в някои системи той има по-силен ефект върху активността на веществото азатиоприн, отколкото елемента 6-MP.

[ 4 ]

Фармакокинетика

Плазмените нива на 6-MP и азатиоприн не корелират ясно с ефикасността или токсичността на лекарството.

Абсорбция.

Азатиопринът се абсорбира променливо и непълно. Средната бионаличност на 6-MP елемента при прием на 50 mg от лекарството е 47% (диапазон 27-80%). Обемът на абсорбция е равномерен в целия стомашно-чревен тракт (това включва стомаха с цекума и тънките черва). Обемът на абсорбция на 6-MP след прием на азатиоприн обаче е променлив, така че може да се различава на различните места на абсорбция. В този случай абсорбцията ще бъде най-висока в тънките черва, умерена в стомаха и най-ниска в цекума.

Въпреки че не са провеждани тестове за взаимодействие с храна по време на употребата на азатиоприн, са проведени проучвания върху фармакокинетичните параметри на 6-MP, които са свързани с азатиоприн. Средната относителна бионаличност на 6-MP елемента е намалена с приблизително 26% след прием на мляко или храна в сравнение с липсата на храна през нощта. Нестабилността на 6-MP елемента в млякото се дължи на ксантин оксидазата (30% разграждане настъпва в рамките на половин час). Таблетките трябва да се приемат поне 60 минути преди или 3 часа след прием на мляко/храна.

Разпределение.

Равновесната стойност на обема на разпределение на лекарството е неизвестна. Средната му равновесна стойност (± вероятността за стандартно отклонение) за 6-MP елемента е 0,9±0,8 l/kg, въпреки че тази стойност може да е подценена, тъй като 6-MP компонентът се разпределя не изключително в черния дроб, а в цялото тяло.

При перорално приложение или чрез интравенозно инжектиране, концентрациите на 6-MP компонента в цереброспиналната течност са доста ниски или дори незначителни.

Метаболитни процеси.

Азатиопринът се разгражда бързо от веществото GST in vivo, превръщайки се в 6-MP и метилнитроимидазол. 6-MP елементът бързо прониква през клетъчната мембрана и, преминавайки по-нататък по многостепенни пътища, претърпява обширен метаболизъм с превръщане в активни и неактивни продукти на разпад (трябва да се отбележи, че нито един ензим не се счита за преобладаващ). Поради сложния метаболизъм, инхибирането на един ензим не може да обясни всички съществуващи случаи на слаби ефекти или силна миелосупресия.

Най-често ензимите, отговорни за метаболизма на веществото 6-MP или последващите му продукти на разпад, са: TPMT с ксантин оксидаза, както и GPRT и IMPDH. Други ензими, които участват в процесите на образуване на активни и неактивни продукти на разпад, са GMPS, който насърчава образуването на NTG, както и ITPase.

Компонентът азатиоприн също се метаболизира от алдехид оксидаза, за да образува единицата 8-хидроксиазатиоприн, която може да има медицинска активност. Съществуват обаче много неактивни продукти на разграждане, които се образуват по други пътища.

Има доказателства, че генният полиморфизъм (гени, които кодират различни ензимни системи, участващи в метаболизма на активното вещество на лекарството) може да предскаже странични ефекти от употребата на таблетки.

Екскреция.

След прилагане на 100 mg ^35S -азатиоприн, приблизително 50% от радиоактивността се екскретира в урината и други 12% във фекалиите след 24 часа. В урината основната съставка често е неактивният окислен разпаден продукт на тиориновата киселина. По-малко от 2% от веществото се екскретира в урината като 6-MP или азатиоприн. Азатиопринът има висока скорост на екскреция, като общият клирънс надвишава 3 L/min при доброволци. Няма данни за бъбречния клирънс или полуживота на компонента. Бъбречният клирънс и полуживотът на 6-MP са съответно 191 mL/min/m2 ^и 0,9 часа.

[ 5 ], [ 6 ]

Дозиране и администриране

Таблетките се приемат поне 20 минути преди хранене или след като са изминали 3 часа (това включва и пиене на мляко).

Дозировки за възрастни в случай на трансплантация на органи.

Като се има предвид имуносупресивният режим, в първия ден от терапията е разрешен прием до 5 мг/кг дневно в 2-3 приема. Поддържащата доза е 1-4 мг/кг/ден и се предписва, като се взема предвид хематологичната поносимост на организма, както и клиничната картина на състоянието на пациента.

Резултатите от тестовете показват, че лечението с Imuran трябва да бъде дългосрочно, без конкретна времева рамка, дори при прием на лекарството в малки дози, тъй като съществува риск от отхвърляне на трансплантирания орган.

Дозировки за лечение на множествена склероза.

При интермитентна множествена склероза (рецидивиращ тип) се препоръчва прием на 2-3 мг/кг/ден в 2-3 дози. За да бъде лечението ефективно, може да се наложи прием на лекарството повече от 12 месеца. Възможно е да се започне наблюдение на прогресията на патологията след 2 години терапевтичен курс.

Дозировки за други патологии.

Стандартната начална доза е 1-3 mg/kg/ден, но тя трябва да се коригира въз основа на клиничния отговор (който се проявява след няколко седмици или месеци терапия) и хематологичната поносимост.

След развитие на лекарствения ефект е необходимо да се намали поддържащата доза до минималните поддържащи количества. Ако след 3 месеца от курса няма подобрение, е необходимо да се прецени целесъобразността на употребата на лекарството.

Поддържащата доза на лекарството е в рамките на 1-3 mg/kg/ден. По-точната доза зависи от индивидуалния отговор на пациента, както и от неговото състояние и хематологична толерантност.

Деца.

Дозите за деца за предотвратяване на отхвърляне след трансплантация на органи не се различават от тези за възрастни.

[ 9 ]

Употреба Imurana по време на бременност

При бъбречни трансплантации на хора с бъбречна недостатъчност, в комбинация с Imuran, се наблюдава повишаване на фертилитета както при жените, така и при мъжете.

Забранено е предписването на таблетки на бременни жени, без предварително да се оцени съотношението полза/риск от употребата им.

Няма недвусмислена информация относно тератогенността на лекарството при хора. Тестове върху животни показват, че употребата на лекарството по време на органогенезата причинява развитие на вродени аномалии с различна тежест. Както и в случаите на прием на други цитотоксични лекарства, по време на периода на употреба на лекарството от единия от сексуалните партньори, и двамата трябва да използват висококачествени контрацептиви.

Има съобщения за преждевременни раждания и бебета с ниско тегло при раждане, когато жена е приемала лекарството по време на бременност, особено в комбинация с кортикостероиди (GCS). Освен това има съобщения за спонтанни аборти след употреба на Imuran от майката или бащата.

Открит е и значителен трансфер на активния компонент с продуктите от разпадането му от майката на детето през плацентата.

Някои кърмачета, чиито майки са използвали лекарството по време на бременност, са развили тромбоцитопения и левкопения. Поради това е необходимо внимателно да се следи кръвната картина на бременните жени.

Ако е възможно, е необходимо да се избягва приемът на хапчетата по време на бременност, тъй като лекарството може да има отрицателен ефект върху плода. Също така е забранено да се предписва на бременни жени, страдащи от ревматоиден артрит. При вземане на решение за прием на лекарството по време на бременност или в случай на зачеване по време на терапията, е необходимо незабавно да се предупреди пациентката за високата вероятност от риск за детето.

Кърмещите майки трябва да са наясно, че след прием на лекарството, елементът 6-MP прониква в майчиното мляко. Поради това се препоръчва да се спре кърменето, докато се приема лекарството.

Противопоказания

Противопоказанията включват: свръхчувствителност към 6-MP, както и към азатиоприн и други компоненти на лекарството. Лекарството също не трябва да се предписва на деца, страдащи от множествена склероза.

[ 7 ]

Странични ефекти Imurana

Приемът на хапчета може да провокира развитието на определени странични ефекти:

• усложнения от инвазивен или инфекциозен тип: често хора след трансплантация на органи, лекувани с Imuran в комбинация с други имуносупресори, развиват инфекции с гъбичен, вирусен или бактериален произход. Понякога чувствителността на пациентите към бактерии и вируси с гъбички се повишава (това включва тежки инфекции и атипични нарушения, причинени от вируса на варицела, херпес зостер и други инфекциозни щамове). Отбелязана е самостоятелно субкортикална енцефалопатия от прогресиращ тип, свързана с JC вируса;
• Злокачествени и доброкачествени тумори (включително полипи с кисти): Рядко се появяват тумори, включително меланом (и други видове рак на кожата), НХЛ, саркоми (включително Капоши и други видове), рак на маточната шийка, както и остра миелоидна левкемия и миелодисплазия. Вероятността от развитие на НХЛ и други злокачествени тумори (главно рак на кожата), рак на маточната шийка или саркома се увеличава при хора, лекувани с имуносупресори, особено след трансплантация на органи. Следователно, лечението трябва да се провежда в минималните ефективни дози. Повишената вероятност от развитие на НХЛ при хора с ревматоиден артрит, които приемат имуносупресори, най-вероятно е свързана със самото заболяване;
• Лимфа и системно кръвообращение: често се наблюдава левкопения или потискане на функцията на костния мозък. Тромбоцитопенията се развива доста често. Понякога се развива анемия. Панцитопения, мегалобластна или апластична анемия, както и агранулоцитоза и еритроидна хипоплазия се срещат рядко. Тези нарушения са особено характерни за лица със склонност към развитие на миелотоксичност - например при хора с дефицит на TPMT елемента, а освен това и с бъбречна/чернодробна недостатъчност. Освен това, такива нарушения могат да се развият при тези, които, когато се комбинират с алопуринол, не са намалили дозата на Imuran. По време на лечението се установява и лечимо увеличение на обема на червените кръвни клетки (в зависимост от дозата) и повишаване на съдържанието на хемоглобин в червените кръвни клетки. В същото време се наблюдават мегалобластични промени във функцията на костния мозък, въпреки че тежките нарушения се развиват доста рядко;
• Имунни нарушения: понякога се появяват реакции на непоносимост. ТЕН или синдром на Стивънс-Джонсън се появяват изолирано. Периодично приемът на таблетките причинява развитие на отделни клинични прояви, които са симптоми на свръхчувствителност. Сред тях са повръщане, втрисане, замаяност, диария, общо неразположение, гадене, обриви, треска, васкулит с екзантем, както и артралгия с миалгия, функционални бъбречни/чернодробни нарушения, понижено кръвно налягане и холестаза. Доста често, след многократна употреба на лекарството, тези странични ефекти се появяват отново. Често незабавното спиране на приема на лекарството и (ако е необходимо) поддържащи лечебни мерки помагат на пациента да се възстанови. С развитието на други значителни промени в организма има изолирани съобщения за смъртен случай. Ако пациентът развие непоносимост, е необходимо внимателно да се прецени целесъобразността от продължаване на лечебния курс;
• лезии в областта на белите дробове, както и в гръдната кост: развитието на лечим пневмонит се наблюдава спорадично;
• Лезии на стомашно-чревния тракт: често се появява гадене (това разстройство може да се избегне чрез прием на лекарството след хранене). Понякога се развива панкреатит. Спорадично се наблюдават дивертикулит или колит, както и чревна перфорация след трансплантация на органи и тежка диария при хора с чревно възпаление;
• Хепатобилиарна дисфункция: понякога може да се появи чернодробна дисфункция или холестаза, вероятно свързани със свръхчувствителност (ако тези нарушения се появят, състоянието обикновено се нормализира след спиране на лекарството). Рядко се развива животозастрашаващо чернодробно увреждане (при хроничен прием на лекарството, особено след трансплантация на органи). Хистологичните изследвания показват чернодробна пурпура, синусоидна дилатация, а също и тромбоза и нодуларна хиперплазия от регенеративен тип. Има случаи, при които спирането на приема на Imuran е довело до преходно или стабилно подобрение на хистологичните прояви в черния дроб. Хепатотоксичните свойства се проявяват под формата на повишен билирубин, алкална фосфатаза и серумни трансаминази;
• увреждане на подкожния слой и кожата: понякога се появява алопеция. Често подобно разстройство изчезва от само себе си, дори при продължаване на лечението. Не беше възможно да се установи 100% връзка между употребата на лекарства и развитието на алопеция;
• други нарушения и прояви: развитие на аритмия, менингит, поява на главоболие или парестезия, поява на лезии по устните и в устата, влошаване на заболявания като дерматомиозит или миастения гравис, както и нарушения на вкусовите или обонятелните рецептори.

[ 8 ]

Свръх доза

Сред проявите на предозиране: появата на язви в гърлото, както и кървене със синини и инфекции - това са основните признаци на интоксикация с лекарството, развиваща се поради потискане на функцията на костния мозък. Максималният ефект настъпва след 9-14 дни. Такива симптоми се появяват по-често при хронично отравяне, отколкото в резултат на остро отравяне. Има информация за пострадал, който е приел еднократна доза от 7,5 g от лекарството. Резултатът е незабавно повръщане с гадене и диария. След това се развиват левкопения и чернодробна дисфункция. Не са възникнали усложнения по време на възстановяването.

Тъй като лекарството няма антидот, е необходимо внимателно да се следи кръвната картина, както и да се извършват общи поддържащи процедури. Такива активни мерки като употребата на активен въглен може да са неефективни, ако не се предприемат в рамките на 1 час след отравяне.

Поддържащото лечение се провежда в съответствие със състоянието на пострадалия и националните препоръки за терапия в случаи на интоксикация.

Няма информация за това колко ефективна е диализата при лечение на лекарствено отравяне, но е известно, че азатиопринът е частично диализираем.

[ 10 ], [ 11 ]

Взаимодействия с други лекарства

Ваксини.

Имуносупресивните свойства на лекарството могат да имат нетипичен и потенциално отрицателен ефект върху активността на живите ваксини и следователно ваксинацията на хора, лекувани с Imuran, е забранена.

Може да се появи лека реакция към неживи ваксини - това е наблюдавано при ваксината срещу хепатит B, когато е била инжектирана на хора, лекувани с комбинация от лекарството и кортикостероиди.

Резултатите от малко клинично проучване показват, че при прием на стандартни лекарствени дози от лекарството не се наблюдава нарушение на реакцията на организма към инжектирането на поливалентна пневмококова ваксина (въз основа на оценката на средните стойности на специфични антитела от антикапсулен тип).

Комбинации на лекарството с други лекарства.

Рибавирин.

Рибавирин инхибира ензима IMPDH, което води до намаляване на количеството на произведения активен 6-TGN. По време на комбинираната употреба на Imuran с това лекарство е наблюдавано развитие на тежка миелосупресия. Поради това комбинирането на тези лекарства е забранено.

Миелосупресори с цитостатици.

Препоръчително е да се избягва комбинираната употреба на лекарства с лекарства, които имат миелосупресивни свойства (например пенициламин), както и с цитостатици. Има информация за развитието на тежки хематологични нарушения при употреба на лекарството с ко-тримоксазол.

Има и данни за възможна поява на хематологични аномалии по време на комбинираната употреба на азатиоприн с АСЕ инхибитори.

Възможно е също така да се очаква потенциране на миелосупресивните свойства на индометацин с циметидин в случай на комбинирано приложение с Imuran.

Алопуринол с тиопуринол и оксипуринол.

Активността на ксантин оксидазата се инхибира от горепосочените вещества, което води до намаляване на степента на превръщане на биоактивната 6-тиоинозинова киселина в 6-тиоринова киселина, която няма биологична активност. Следователно, при комбиниране на горепосочените лекарства с азатиоприн или 6-MP, дозата на последния трябва да се намали с 25%.

Аминосалицилати.

Има доказателства, че аминосалицилатните производни in vitro, както и in vivo (като меслазин с олсалазин или сулфосалазин), инхибират ензима TPMT. Поради това, когато се комбинират с тези компоненти, е необходимо да се вземе предвид евентуалната необходимост от намаляване на дозата на Imuran.

Метотрексат.

Пероралното приложение на 20 mg/m2 ^{повишава} средните нива на 6-MP в урината с приблизително 31%, а интравенозното инжектиране на метотрексат в доза 2 или 5 g/m2 ^{повишава} тези стойности съответно с 69% и 93%. Следователно, когато се използва азатиоприн в комбинация с метотрексат във високи дози, е необходимо да се коригира дозата на лекарството, за да се поддържа необходимият брой бели кръвни клетки в кръвта.

Ефектът на лекарството върху други лекарства.

Антикоагуланти.

Има информация за потискане на антикоагулантния ефект на аценокумарол и варфарин при комбиниране с азатиоприн. Това може да наложи прием на антикоагуланти във високи дози. В тази връзка, при комбиниране на тези лекарства е необходимо внимателно да се следят показанията на коагулационните тестове.

Условия за съхранение

Имуран се съхранява на място, недостъпно за деца, при температура не по-висока от 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Специални инструкции

Отзиви

Имуран има доста противоречиви отзиви. Има пациенти, които са приемали лекарството за елиминиране на автоимунни заболявания и са били напълно доволни от ефекта му. Те също така отбелязват липсата на тежки негативни реакции (в сравнение с употребата на хормонални средства). Но има и друга група пациенти, на които лекарството изобщо не е помогнало, в резултат на което са преминали към употреба на други лекарства.

Трябва да се отбележи, че Имуран е показан за лечение на доста сериозни заболявания, така че може да бъде предписан само от квалифициран специалист с опит в лечението на подобни заболявания. В тази връзка самолечението с това лекарство е строго забранено. Преди да предпишете лекарството, трябва да се подложите на цялостен преглед, въз основа на резултатите от който лекарят ще определи целесъобразността на употребата на това лекарство.

[ 14 ]

Срок на годност

Имуран може да се използва в продължение на 5 години от датата на освобождаване на лекарството.

[ 15 ], [ 16 ]