Хроничен хепатит С: лечение

Лечението на хроничен хепатит C изисква дългосрочно и сложно лечение. За съжаление обаче, лечението не може да се счита за задоволително. Нормализиране на активността на серумните трансаминази по време на лечението се наблюдава при 50% от пациентите; в същото време 50% от тях впоследствие изпитват обостряния, така че стабилен ефект може да се постигне само при 25% от пациентите. Ако нивото на HCV-РНК в серума се използва за мониторинг, ефективността на лечението на хроничен хепатит C ще бъде по-ниска.

Резултатите могат да бъдат оценени чрез определяне на активността на ALT в динамика. За съжаление, този показател не отразява точно ефекта от лечението на хроничен хепатит C. Определянето на HCV-RNA в динамика е от голямо значение. Чернодробната биопсия преди лечение позволява да се потвърди диагнозата. Лечението на хроничен хепатит C не трябва да се започва при пациенти, при които чернодробната биопсия показва минимално увреждане, а HCV-RNA липсва в PCR изследването. При пациенти с чернодробна цироза вероятността за постигане на подобрение с лечението е изключително ниска.

Изборът на пациенти за лечение на хроничен хепатит C е много сложен и изисква отчитане на много фактори. Благоприятните фактори, свързани с пациента, включват женски пол, липса на затлъстяване и нормална серумна GGT активност, кратка продължителност на инфекцията и липса на хистологични признаци на цироза. Благоприятните фактори, свързани с вируса, включват ниска виремия, генотип II или III и хомогенност на вирусната популация.

Незадоволителните резултати, свързани с генотип 1b, се дължат на мутации в гена N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Медикаментозно лечение на хроничен хепатит C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Интерферон-а

Приетият режим на лечение на хроничен хепатит C с интерферон-а включва инжекции от 3 милиона IU 3 пъти седмично в продължение на 6 месеца. Все още не е ясно дали резултатите могат да бъдат подобрени чрез промяна на режима на лечение, например чрез увеличаване на дозата или продължителността на лечението. В контролирано проучване пациенти с хроничен не-А, не-В хепатит са получили начален курс на интерферон от 3 милиона IU 3 пъти седмично в продължение на 6 месеца. Те са били разделени на 3 групи: в 1-ва група терапията е продължена още 6 месеца, във 2-ра група лекарството е използвано в по-ниска доза в продължение на 12 месеца, а в 3-та група е предписано плацебо. Наблюдението е проведено в продължение на 19-42 месеца. Значителна част от пациентите, получавали 3 милиона IU 3 пъти седмично в продължение на 12 месеца, показват нормализиране на ALT активността, серумът става HCV RNA отрицателен и хистологичната картина се подобрява.

Фактори, свързани с благоприятния ефект на антивирусното лечение на хроничен хепатит C

Фактори, свързани с пациента

• Възраст под 45 години
• Женски пол
• Без затлъстяване от 5 години
• Инфекцията продължава от по-малко от
• Няма коинфекция с HBV
• Липса на имуносупресия
• Липса на алкохолизъм
• Умерено повишаване на ALT активността
• Нормална GGT активност
• Чернодробна биопсия: ниска активност на процеса
• Липса на цироза

Фактори, свързани с вируса

• Ниски серумни нива на HCV-РНК
• Генотип II или III
• Хомогенност на вирусната популация
• Ниско ниво на желязо в черния дроб

Три режима за лечение на хроничен хепатит C с IFN-α (начална доза от 3 милиона IU 3 пъти седмично в продължение на 6 месеца)

Тактики на лечение	Нормализиране на ALT, %	Подобрение при хистологично изследване, %	Изчезване на HCV-РНК, %
Допълнително лечение в продължение на 6 месеца с началната доза	22.3	69	65
1 милион IU 3 пъти седмично в продължение на 12 месеца	9.9	47	27
Прекратяване на лечението	9.1	38	31

В друго проучване, удължаването на терапията от 28 на 52 седмици е увеличило дела на пациентите с персистиращо подобрение от 33,3 на 53,5%. 38% от пациентите обаче са били резистентни на продължително лечение на хроничен хепатит C с интерферон. Удължаването на лечението до 60 седмици също е увеличило дела на пациентите с персистиращ ефект. Дългосрочно лечение на хроничен хепатит C е показано при пациенти с високи нива на виремия в периода, предхождащ лечението.

Резултатите от рандомизирано проучване, проведено в Италия, показват, че стабилен ефект се наблюдава по-често при пациенти, лекувани с IFN, прилаган по 6 милиона единици 3 пъти седмично в продължение на 6 месеца с последваща корекция на дозата в зависимост от активността на ALT и продължаване на лечението до 12 месеца. Почти половината от пациентите показват стабилна нормализация на ALT активността, изчезване на HCV-RNA от серума и подобряване на хистологичната картина на черния дроб. Пациентите обаче се отличават с относително млада възраст, кратка продължителност на HCV инфекцията и ниска честота на цироза. Получените добри резултати не могат да отразят цялостната картина.

Най-ефективната доза интерферон и продължителността на курса не са окончателно установени. Мета-анализ на 20 рандомизирани проучвания показа, че най-доброто съотношение ефективност/риск е постигнато при доза от 3 милиона IU 3 пъти седмично и продължителност на курса най-малко 12 месеца; стабилен ефект от лечението се поддържа в продължение на 1 година. Ако няма подобрение в рамките на 2 месеца, лечението не трябва да се продължава. Донякъде подобрени резултати се постигат с увеличаване на дозите.

При деца, получаващи 5 милиона U/ ^m2 в продължение на 12 месеца, трайно нормализиране на ALT активността и изчезване на HCV-RNA може да се постигне в 43% от случаите.

С подобряване на чернодробната функция при хроничен хепатит C и цироза, честотата на хепатоцелуларен карцином намалява.

Наличието на антитела срещу тиреоидни микрозоми преди началото на терапията с интерферон е рисков фактор за последващо развитие на тиреоидна дисфункция. При липса на антитиреоидни антитела рискът от развитие на тиреоидна дисфункция е значително по-нисък.

При анти-LKM-позитивни пациенти с хроничен хепатит C, рискът от развитие на нежелани реакции от страна на черния дроб се увеличава по време на лечението на хроничен хепатит C с интерферон. Този риск обаче е минимален в сравнение с очаквания ефект. При такива пациенти обаче е необходимо внимателно проследяване на чернодробната функция.

Лечението на хроничен хепатит C при пациенти, които са имали обостряне или нямат ефект след курс на лечение с интерферон, изглежда е трудно. При някои пациенти подобрение може да се постигне чрез увеличаване на дозата на интерферон до 6 милиона единици 3 пъти седмично. При други трябва да се обмисли комбинирана терапия с интерферон и рибавирин. В много случаи психологическата подкрепа и редовното наблюдение са достатъчни.

Комбинация от интерферон с рибавирин

Рибавиринът е гуанозинов аналог с широк спектър на действие срещу РНК- и ДНК-съдържащи вируси, включително семейството на флавивирусите. При пациенти с хронична HCV инфекция, той временно намалява ALT активността, но има малък ефект върху нивата на HCV-РНК, които могат да се повишат.

Промяна на режима на по-нататъшно лечение с IFN след 2 месеца от началото му (3 милиона IU 3 пъти седмично) в зависимост от активността на ALT

ALT активност	Тактики на лечение
Нормално	Продължава с доза от 3 милиона IU
Частично намаление	Увеличение до 6 милиона бройки
Не намалява	Прекратяване на лечението

Предимството на рибавирин е, че се прилага перорално; страничните ефекти са минимални и включват лек коремен дискомфорт, хемолиза (нивата на серумния хемоглобин и билирубин трябва да се следят по време на лечение на хроничен хепатит C) и хиперурикемия. Хемолизата може да доведе до повишено отлагане на желязо в черния дроб.

Проучванията показват, че употребата на рибавирин в комбинация с интерферон засилва антивирусния ефект, особено при пациенти, които не са успели да постигнат стабилен ефект само с интерферон. Рибавирин се предписва в доза от 1000-1200 mg/ден в 2 приема. Дозата на интерферон е 3 милиона IU 3 пъти седмично. И двете лекарства се предписват в продължение на 24 седмици. Лечението на хроничен хепатит C е съпроводено с намаляване на ALT активността, персистиращо изчезване на HCV-RNA при 40% от пациентите и намаляване на активността на възпалителния и некротичен процес според данни от чернодробна биопсия. Комбинацията от тези лекарства се е доказала като ефективна и при рецидиви след курс на лечение с интерферон при пациенти без цироза. Сравнението на резултатите от лечението само с интерферон, само с рибавирин и тяхната комбинация показва, че рибавиринът произвежда преходен ефект, докато при предписване на комбинация от лекарства, пълен и траен ефект може да се постигне по-често, отколкото само с интерферон. В друго проучване, 6-месечно лечение на хроничен хепатит C с интерферон и рибавирин е довело до нормализиране на серумната трансаминазна активност при 78% от пациентите, което е персистирало 5 месеца след лечението. При лечение само с интерферон, нормализиране на трансаминазната активност е постигнато при 33%, докато трансаминазната активност не се е нормализирала при монотерапия с рибавирин.

Споменатите проучвания са проведени при малък брой пациенти. В момента се организират многоцентрови проучвания, които да включат пациенти, получаващи интерферон за първи път, пациенти, при които интерферонът е бил неефективен, и пациенти, които са развили обостряне след курс на лечение с интерферон. Предстои да се види дали скъпата комбинация от интерферон и рибавирин е ефективна при лечението на хроничен хепатит C и дали е по-добра от наличните в момента средства.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Урсодезоксихолова киселина

Урсодезоксихоловата киселина може да подобри чернодробната функция при пациенти с хроничен хепатит. Ефектът ѝ е особено благоприятен по отношение на „жлъчната“ част: наблюдава се намаляване на активността на серумните трансаминази и GGT, степента на дуктулна метаплазия, увреждане на жлъчните пътища и промени в цитоскелета.

Добавянето на урсодеоксихолова киселина към терапията с интерферон значително увеличава периода, през който ALT активността остава в нормални граници. Това обаче не води до изчезване на HCV-RNA от кръвта и не подобрява хистологичната картина в черния дроб.

Отстраняване на желязо от черния дроб

При хроничен хепатит C, чието лечение е доказано ефективно с употребата на интерферон, концентрацията на желязо в черния дроб е по-ниска, отколкото при пациенти, които не са се повлияли от това лечение. Повишеното съдържание на желязо може да повлияе на състоянието на окислителните процеси и да направи клетката уязвима. Кървопускането за отстраняване на желязо в комбинация с прилагането на интерферон може да повиши ефективността на лечението (както може да се прецени по активността на ALT и нивото на HCV-RNA в серума) и да намали вероятността от обостряния.

Нови антивирусни средства

Разработването на нови антивирусни средства и ваксини е възпрепятствано от невъзможността да се получи подходяща клетъчна култура за HCV. Познанията за молекулярната биология на HCV обаче доведоха до идентифицирането на специфични функции, свързани с определени региони на вируса. Те включват предполагаемо място за навлизане на рибозомата в 5' некодиращия регион, места на протеазна и хеликазна активност в NS3 региона и NS5-асоциирана РНК-зависима РНК полимераза. С появата на техники за изследване на тези функции ще бъде възможно да се изследва специфичната инхибиторна активност на новите съединения.