Химеризъм при хората

Едновременното наличие на клетки от различни генотипове в тялото е химеризъм. При хората той има няколко вида и причини за възникване, нека разгледаме това по-подробно.

В гръцката митология химера е чудовище с тяло на коза, глава и шия на лъв и змийска опашка. Към днешна дата са известни около 100 случая на човешки химеризъм. Той не е свързан с митологията и се основава на специфична мутация на гени по време на зачеването и развитието на ембриона. Патологичното състояние има няколко вида и форми, които се различават по причините за възникване.

Биологични химери могат да възникнат при кръстосване на две различни раси. Много често това се проявява като разпределение на различна пигментация по тялото. Ако се случи пълно сливане, това показва кръвна патология, когато детето има две ДНК вериги. Или близнаци, израснали в една и съща утроба, имат толерантност към кръвната си група. Подобен дефект се среща при трансплантация на органи и дори кръвопреливане.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини на химеризма при хората

От генетична гледна точка, мутациите възникват поради наличието на две или повече клетъчни нишки в човек, развиващи се от различни зиготи. Причините за химеризма са разнообразни, най-често това е смесването на кръв. Тази патология провокира появата на кариотип 46,XX/46,XY. Дефектът може да бъде свързан със смесването на клетки на жив и починал близнак в утробата на майката или сливането на две зиготи в един ембрион.

Основните причини за химеризъм при хората:

• Тетрагаметни - две яйцеклетки се сливат в една, но всяка от тях се опложда от различни сперматозоиди. Това се случва, когато в ранните етапи на формиране единият от ембрионите абсорбира другия. Поради това органите и клетките на един организъм имат различен набор от хромозоми.
• Микрохимеризъм – фетални клетки проникват в кръвния поток на майката и се вкореняват в нейните тъкани. Известни са случаи, когато имунните клетки на ембриона са излекували бременната жена от сериозни заболявания и са увеличили устойчивостта ѝ към онкологични патологии. Този процес работи и в обратен ред, т.е. майчините клетки се интегрират в ембриона през плацентарната бариера. Основната опасност от разстройството е, че бебето може да се сдобие с майчини заболявания, докато е още в утробата.
• Сливането на кръвоносни съдове е сливане на кръвоносни съдове. Хетерозиготни близначни ембриони си предават части от клетките. В резултат на това детето има две нишки ДНК.
• След трансплантация – възниква поради кръвопреливане или трансплантация на органи. Собствените клетки на тялото съществуват едновременно с клетките на донора. В някои случаи клетките на донора са напълно интегрирани в трансплантирания организъм.
• Трансплантация на костен мозък – самата процедура е насочена към генетична трансформация на тялото на пациента. С помощта на радиация и лекарства костният мозък на пациента се унищожава. На негово място се въвеждат донорски клетки. Ако според резултатите от изследването се установи донорски химеризъм, трансплантацията е пуснала корен.

[ 3 ]

Патогенеза

Механизмът на развитие на химеризма зависи от факторите, които са го провокирали. Патогенезата се класифицира в следните видове:

1. Трансплантационни (ятрогенни) химери
2. Първичен химеризъм

• Ембрионален
• Несигурно

3. Вторични мутации

• Фето-фетални химери („плод - плод“)
• Мутации майка-плод
• Химери от типа „плод - майка“

Учените са успели да диагностицират тетрагаметично разстройство, т.е. сливане на две яйцеклетки, оплодени от различни сперматозоиди. Механизмът на развитие на това състояние показва наличието на две ДНК вериги в един (оцелял) ембрион. Патогенезата на микрохимеризма показва проникване на клетките на бебето в хематопоетичната система на майката или на клетките на майката в тялото на плода.

Друг вариант на развитие на дефекта е сливането на кръвоносни съдове на хетерозиготни близнаци, които предават генетичните си данни един на друг. Посттрансплантацията се случва по време на трансплантация на костен мозък, хематопоетични органи и по време на кръвопреливане. Известни са и случаи на лабораторни мутации (проведени са експерименти върху животни и растения) според разработения от учените механизъм на химеризация.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми на химеризма при хората

За да се определи дали даден човек е химера, е необходимо да се проведе цялостно генетично изследване. В повечето случаи няма очевидни симптоми на патологично състояние. Разбира се, ако мутацията няма външни признаци.

Химеризмът възниква по време на вътрематочното развитие. Той се получава, когато две оплодени яйцеклетки се слеят, едната от които абсорбира другата, както и когато генетичната информация на ембриона и майката се смеси или като усложнение от трансфузионни процедури.

Външните симптоми на химеризъм при хората се появяват при кръстосване на различни раси. Това изглежда като различни цветове на очите при дете или мозаечно оцветяване на кожата. Но в повечето случаи симптомите се откриват чрез цялостен кръвен тест, който показва наличието на две ДНК линии.

Тексаско дете

Един от най-сензационните случаи на химеризъм, известни на медицината, е историята за междурасова мутация. Тексаското бебе - така е наречен този инцидент. Дясната половина на бебето е била момиче мулат, а лявата половина е било чернокожо момче. Това е пример за истински хермафродитизъм с генетично развити първични и вторични полови белези на двата пола в едно тяло. Химерата е претърпяла операция, придавайки ѝ мъжки пол, като е премахната от женските външни белези. Разбира се, генетично детето е останало бисексуално с две нишки ДНК.

Друга ужасяваща история за химеризъм разказва за 11-годишно китайско момиче. От гърба ѝ се развива брат близнак, погълнат от нея. Такива мутации се случват по време на вътрематочно развитие, когато две зиготи (бъдещи близнаци) се сливат в един организъм. Тоест, всъщност двама души със собствен набор от гени се озовават в едно тяло.

[ 8 ], [ 9 ]

Първи признаци

Наличието на две ДНК вериги у един човек е първият признак на химеризъм. В повечето случаи мутацията не се проявява с външни симптоми. Възможно е да се установи, че човек е химера само чрез генетично изследване.

Нека разгледаме някои случаи на химеризъм:

• Учителка от Бостън се нуждаела от трансплантация на бъбрек. Трите ѝ деца се съгласили да станат донори, но генетичните тестове показали, че две от тях не са биологични деца на майка си. По-нататъшни тестове разкрили, че учителката има сестра близначка, която се е сляла с оцелелия плод по време на ембрионалното развитие. Тоест, учителката била химера, тъй като имала два различни набора гени, които не си пречили взаимно.
• Друг случай на откриване на химеризъм е регистриран и по време на трансплантация. Според резултатите от тестовете, биологичните деца на жената генетично не са нейни деца. Те са роднини само на баба си. Поради това е извършен анализ на косата, която съдържа различен генетичен материал, и е потвърден семейният контакт.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Форми

За да определи какво е причинило мутацията, лекарят събира анамнеза и провежда различни диагностични генетични тестове.

Генетичен химеризъм

В ранна бременност, т.е. по време на формирането на ембриона, могат да възникнат редица мутации. Генетичният химеризъм възниква, когато двойка оплодени яйцеклетки се сливат в една. Всяка зигота съдържа верига от родителска ДНК, т.е. свой собствен генетичен профил. По време на съюза клетките запазват индивидуалния си генетичен състав. Тоест, полученият ембрион е комбинация от двете. В повечето случаи хората с такива мутации имат имунна система, която е толерантна към всички генетични популации в организма.

По същество, подобна човешка мутация е свой собствен близнак и е рядка. За да се определи, се извършва цялостно генетично изследване. И родителите, и детето се подлагат на ДНК анализ. Много често подобни изследвания са необходими, за да се установи биологична връзка между децата и родителите, тъй като детето има различен генетичен профил.

[ 16 ]

Тетрагаметичен химеризъм

Медицината познава случаи, когато по време на тестове родителите и децата нямат генетично сходство, тоест биологично не са роднини. Тетрагаметичен химеризъм възниква, когато двама близнаци се обединяват в един по време на ембрионалното развитие. Едното дете умира, а оцелелият носи неговата и нейната ДНК.

Такива случаи на химеризъм могат да бъдат идентифицирани по няколко признака:

• Хермафродитизъм
• Популация на червените кръвни клетки
• Мозаечно оцветяване на кожата
• Различни цветове на очите

Учени са описали случай, при който по време на зачеването генетичната информация на детето е била прехвърлена не от бащата, а от неговия брат близнак, който е починал и е бил абсорбиран в утробата. Тоест, от генетична гледна точка родителят е починалият брат близнак. При изучаване на този случай е установено, че генетичният код на детето и баща му съвпада с 10%.

Биологичен химеризъм

Едно от мистериозните явления, известни на медицината, е комбинирането на няколко генома в едно тяло. Биологичният химеризъм се среща при хора, животни и растения. Ако разгледаме тази мутация при хората, тя се среща в следните случаи:

• Сливането на две оплодени яйцеклетки в една по време на ембрионалното развитие.
• Трансплантация на органи, трансплантация на костен мозък, кръвопреливане.
• Кръвосмешение между различни раси.

Пълното сливане е възможно, когато два плода, растящи в една и съща утроба, използват една и съща плацента и имат толерантност към кръвта си един на друг. Тоест, ако е необходимо, може да им се направи преливане на кръвта на другия, тъй като реакцията на отхвърляне е потисната на генетично ниво. Външно биологичната мутация се проявява като различно оцветени ириси при един човек или комбинация от няколко цвята на кожата (обикновено имат мозаечна подредба).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Кръвен химеризъм

Друго удивително явление в медицината са две кръвни групи в един човек. Кръвният химеризъм възниква поради генетична мутация по време на вътрематочно развитие. В природата съществуват такива кръвни групи: O (I), A (II), B (III) и AB (IV).

• Кръвната група А носи антиген (подтиква тялото да произвежда антитела) А и антитела Б.
• Кръвната група B носи антиген B и антитяло A.
• Група AB съдържа и двата вида антигени, но няма антитела.
• Група А има и двата вида антитела, но няма антигени.

Въз основа на това, група А е съвместима с А и О, B с B и О. Уникални реципиенти са тези с AB, тъй като тяхната биологична течност е съвместима с всички съществуващи групи. Група О действа като универсален донор, но е съвместима само със същата група О.

Въз основа на курса по анатомия е известно, че един жив организъм може да има само един от тях. Тъй като имунните клетки не приемат чужда кръв, това причинява реакция на отхвърляне по време на трансфузия. Изключение от това правило са кръвните химери. Такива хора имат два различни вида кръв и тъкани, които произвеждат кръвни клетки и от двата вида. Такава патология се среща както сред хора, така и сред животни. Всички известни химери са близнаци. Кръвта се разделя между два ембриона, те обменят тъкани, които произвеждат кръв, и реакцията на отхвърляне се потиска.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Непълен химеризъм на червените кръвни клетки

Съществуват естествени и изкуствени фактори, които провокират появата на непълен еритроцитен химеризъм:

• При дизиготните близнаци естествените мутации възникват поради обмена на хематопоетични клетки чрез съдови анастомози.
• Изкуственият химеризъм се среща по време на алогенна трансплантация на костен мозък и след кръвопреливане. Това се случва поради елиминирането на донорските червени кръвни клетки и връщането към оригиналната кръвна група. По време на трансплантация на органи или костен мозък, собствените червени кръвни клетки на пациента се заменят с донорски.

Непълният химеризъм се характеризира с наличието на донорски и автоложни червени кръвни клетки в реципиента. Този тип представлява преходна циркулация на донорски червени кръвни клетки, които са започнали да се репопулират или са пасивно преляти с костен мозък.

Това патологично състояние е тревожно. То е свързано с неопределени физически промени в тялото на реципиента. Освен това, химеризмът може да причини психологически проблеми, тъй като не всички пациенти са готови да приемат променената си анатомия и физиология.

Посттрансфузионен химеризъм

Трансфузиологията е наука за управление на организма чрез целенасочено въздействие върху морфологичния състав на кръвта чрез преливане. Посттрансфузионният химеризъм възниква, когато две различни кръвни групи се смесват, когато донорските клетки напълно заместват или съществуват едновременно с генетичния код на реципиента. Тази патология може да се нарече усложнение на преливането или трансплантацията.

Разграничават се следните трансфузионни агенти:

• Кръв и нейните компоненти (еритроцити, левкоцити, тромбоцити, плазма).
• Кръвните заместители са лекарствени разтвори, използвани в случаи на кръвна дисфункция, за нейното нормализиране или заместване.
• Трансплантация на костен мозък и хемопоетични органи.

Посттрансфузионен химеризъм може да възникне поради наличието на левкоцити в донорската кръв. Ако левкоцитите бъдат отстранени от биологичната течност или масата на червените кръвни клетки, рискът от посттрансфузионен химеризъм, алоимунизация и други усложнения е минимален.

Усложнения и последствия

Една от опасностите на химеризма са неконтролираните процеси в човешкото тяло. Последиците от химеризацията могат да бъдат свързани с процедури след трансфузия или патологии по време на вътрематочното развитие.

Химеризмът поставя под въпрос и валидността на ДНК тестовете и много съдебни дела. Генетичното разстройство причинява много проблеми при установяване на бащинство. Съществува и определен процент двойки, които са безплодни поради мутацията.

Наличието на две ДНК вериги в един организъм може да причини редица усложнения. На първо място, това е свързано с физически патологии. Науката е известна с редица случаи, при които деца са родени с различни цветове на очите, мраморна пигментация или допълнителни крайници от близнаци, абсорбирани по време на ембрионалното развитие.

Друго усложнение на тази мутация е, че когато се налага трансплантация на органи и се избира родствен донор, се разкрива генетично несъответствие. Това повдига много въпроси и усложнява процеса на трансплантация. След трансплантация могат да настъпят промени в структурата на косата, кръвната група и резус фактора.

Известен е случай, при който пациент, страдащ от СПИН и лимфом, е претърпял трансплантация на костен мозък. Донорът е бил носител на мутация, която е осигурила резистентност към вируса. След трансплантацията реципиентът я е предал заедно с костния мозък. Това е довело до пълното излекуване на пациента от болестите му.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Диагностика на химеризма при хората

Като правило, химеризмът се диагностицира с помощта на ДНК анализ, т.е. тест за определяне на роднинските връзки. Изборът на това изследване се обяснява с факта, че на клетъчно ниво дефектът представлява смес от два генотипа в един организъм.

За изследване се използват високотехнологични молекулярни методи. При съмнение за химеризъм, пациентът ще се подложи на набор от изследвания, инструментална и задължителна диференциална диагностика. Лекарят ще се запознае с фамилната анамнеза, т.е. наследствената предразположеност към мутации.

Тестове

Използването на един или друг метод зависи от наличието на информация за възможния вид разстройство. Тестовете за предполагаем химеризъм са насочени към генетично изследване на кръв и ДНК. Използват се скринингови и откриващи лабораторни методи, нека ги разгледаме:

1. Скринингът за мутации се използва, когато естеството на мутацията е неизвестно, но фамилната анамнеза предполага наличието на генно пренареждане.

• Анализ на макропренареждания чрез ДНК блотинг.
• Хетеродуплексен анализ.
• Анализ на полиморфизма на конформацията на едноверижна ДНК.
• Електрофореза на двуверижна ДНК в денатуриращ градиент.
• Денатурираща високоефективна течна хроматография.

2. Химично откриване на несдвоени нуклеотиди - откриването на мутации се основава на денатуриране на контролна проба с нормална ДНК. Пробите се охлаждат, образувайки дуплекси, някои от които ще имат несдвоени бази, което показва мутация.

• РНКазна защита.
• Скрининг.
• Откриване на мутации.

Гореописаните анализи се използват в молекулярните ДНК изследвания за различни генетични патологии, мутации, включително химеризъм.

Инструментална диагностика

Ако се подозира химеризъм, пациентът ще се подложи на цял набор от различни диагностични процедури. Инструменталната диагностика е необходима за изследване на състоянието и структурата на вътрешните органи и други структури на тялото. Тъй като е известно, че при химеризъм хематопоетичните органи (костен мозък, тимус, далак, ендокринни жлези и др.) произвеждат кръв с различни ДНК алели.

Пациентът се подлага на скринингови изследвания, компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс, ултразвукова диагностика и други процедури. В повечето случаи е необходима подробна инструментална диагностика при трансплантация на органи или кръвопреливане, когато пациентът желае да действа като донор или реципиент.

[ 33 ], [ 34 ]

Диференциална диагноза

Химера е комбиниран организъм, произлязъл от повече от една зигота. Съществуват редица патологични случаи със сходен произход. Диференциалната диагностика е насочена към идентифицирането им.

Нека разгледаме кой прилича на химера, но не е такава:

1. Хибриди

• Генетични.
• Соматично.

2. Мозайки

• Хромозомна.
• Генетични.
• Епигенетичен.

3. Гинандроморфи
4. Тератогенни ефекти с различна тежест, причинени от нарушаване на гените, отговорни за процесите на развитие.
5. Природни явления, които могат да бъдат съпроводени с мутации

• Фриймартинс.
• Фалшив хермафродитизъм.
• Тежки вродени аномалии.
• Истински хермафродитизъм.
• Овотестис.
• Аномално побратимяване.

По време на процеса на диференциация се вземат предвид всички гореописани генетични мутации и се изследва ДНК-то на пациента и неговите роднини.

Лечение на химеризма при хората

Един от инструментите на биотехнологията е генното инженерство. Тази наука е комплекс от методи, насочени към изолиране на гени от организъм, извършване на различни манипулации с тях, въвеждането им в различни организми, получаване на рекомбинантна ДНК и РНК. Лечението на химеризма, неговото изучаване и създаване е възможно с помощта на такива генетични технологии.

С помощта на генното инженерство лекарите контролират процеса на химеризация. Това е възможно по време на трансплантация на костен мозък, други органи или кръвопреливания. Това е вид създаване на радиационен химеризъм в клинични условия.

Що се отнася до лечението на химери с външни прояви, както в случая с детето от Тексас, с мозаечно оцветяване на кожата, различни цветове на очите или с допълнителни крайници от близнаци, абсорбирани в утробата, терапията е насочена към коригиране на външни дефекти. Лечението се провежда през първите години от живота на пациента. Това позволява постигане на добри резултати и минимизиране на нарушенията в процеса на социализация. В този случай не се използват генетични промени, т.е. премахване на една от ДНК веригите.

Предотвратяване

Изследването на генетични аномалии в човешкото тяло е насочено към предотвратяване на различни мутации. Предотвратяването на химеризъм, причинен от природни фактори, е невъзможно. Тъй като днес няма достъпни и безопасни методи, които да позволяват проследяване на процеса на развитие на ембриона в утробата на майката.

Но е възможно да се предотврати химеризъм, причинен от посттрансфузионни процедури (трансплантация на костен мозък, трансплантация на органи, кръвопреливане). Генното инженерство се използва от двойки, които имат висок риск от раждане на деца с генетични патологии. В този случай, за да се предотвратят мутации, в ембриона се имплантират допълнителни клетки, нормализиращи хромозомния набор на бъдещото дете.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Прогноза

Химеризмът при хората е различен генетичен код в един организъм. Прогнозата за такава мутация зависи от причината, която я е предизвикала. Ако това са кръвни химери, тогава през целия живот човек може никога да не узнае, че има два комплекта ДНК. Това се дължи на факта, че са необходими специални изследвания за откриване на аномалията и в повечето случаи този тип разстройство няма външни признаци. Ако химеризацията е свързана с изкуствени методи, тогава прогнозата ѝ е трудна за определяне. По този начин, по време на трансплантация на костен мозък, кръвната група на пациента, Rh факторът и някои характеристики на външния вид (цвят на очите, косата), които е имал донорът, могат да се променят.