Физиология на тимусната жлеза (тимус)

Тимусната жлеза отдавна се смята за ендокринен орган, въпреки че многобройни наблюдения показват, че тя е по-скоро обект на хормонални влияния, отколкото източник на специфични хормони. През последните години обаче от тимусната жлеза са изолирани редица активни вещества, които имат ефект предимно върху имунните процеси в организма.

При хората тимусът се намира зад гръдната кост, достигайки до аортната дъга отдолу. Състои се от два тясно съседни лоба, покрити със съединителнотъканна капсула, от които се простират септи, разделящи органа на отделни лобове. Във всеки от тях се разграничават кора и медула. При раждане масата на тимуса е 10-15 г. Впоследствие тя се увеличава, достигайки максимум в началото на пубертета (30-40 г), а след това намалява (възрастова инволюция на тимуса). В редица случаи на внезапна смърт при аутопсия е открит голям тимус. Съчетанието от това с рехаво („лимфатично“) телосложение отдавна дава основание да се говори за съществуването на специален тимусно-лимфатичен статус, който уж причинява изключително висока чувствителност на организма към неблагоприятни ефекти. В момента на тимусно-лимфния статус не се отдава толкова голямо значение и дори се изразяват съмнения относно самото му съществуване. Всъщност, в случаи на насилствена смърт, размерът на тимуса обикновено е толкова голям, колкото и при предполагаемия тимусно-лимфатичен статус. От друга страна, явната хиперплазия на тимуса, която се среща например при злокачествена миастения, като правило не води до внезапна смърт. Физиологичната инволюция на жлезата се състои в постепенно изчезване на характерни клетъчни елементи от нея с тяхното заместване с адипоцити и фиброзна тъкан. Наблюдава се и остра инволюция на тимусната жлеза, обикновено свързана със стрес.

Тимусната кора е представена от малки лимфоцити и малък брой ретикулоендотелни клетки. Съотношението на тези елементи е приблизително 100:1. Медулата съдържа така наречените телца на Хасал - струпвания от епителни клетки, обграждащи лимфоцити и еозинофили. Първите обаче са приблизително 20 пъти по-малко на брой в медулата от вторите. Вторите имат вили и съдържат PAS-позитивен материал, наподобяващ тироиден колоид. Електронно-микроскопските изследвания разкриват в тези клетки груб ендоплазмен ретикулум, добре развит ламеларен комплекс (апарат на Голджи) и гранули, чието съдържание може да има хормонална активност. Няма консенсус относно структурата на съдовите стени в тимусната жлеза (т.е. наличието на хистохематична бариера в този орган). Артериите преминават само в тимусната кора, докато вените преминават в медулата. Митозите се срещат почти изключително в лимфоцитите на кората на тимусната жлеза.

Въз основа на структурните особености на този орган се смята, че той служи като важен източник на лимфоцити в организма, но за разлика от други подобни структури, не участва пряко в имунните реакции. Кистичните образувания, присъстващи в тимуса, клетките на чиито стени имат секреторни свойства, могат да отразяват ендокринната функция на този орган.

Във фило- и онтогенезата може да се проследи ясна връзка между появата и развитието на тимуса, от една страна, и възникването на имунологична реактивност на организма, от друга. Следователно, основната роля на тимуса се вижда в регулирането на имунологичните процеси. Лимфопоетичната активност на този орган е тясно свързана с тази функция. В тимусната жлеза се случва диференциация на различни субпопулации от Т-лимфоцити, които имат помощни, супресорни и убийствени ефекти. През последните години е доказано, че имунорегулаторните и лимфопоетичните функции на тимуса се осъществяват благодарение на секрецията на хуморални фактори. Епителните клетки на продълговатия мозък очевидно имат секреторна активност. Ролята на тимуса в организма е ясно видима на примера на патологични състояния, които се развиват при недостатъчност на неговите функции или при негово отсъствие.

Таблицата показва някои хипотетични зависимости на клиничните синдроми от активността на тимусната жлеза, но няма индикации за редица други нейни доказани функции. Въпреки това, дори и в този си вид, тя дава представа за многообразието и значението на физиологичната активност на тимуса.

Функции на тимусната жлеза и синдроми, причинени от тяхното нарушаване

Функции	Синдроми
Развитие на имунокомпетентност Възстановяване на имунокомпетентността Поддържане на имунокомпетентност Регулация на периферната лимфоидна система Производство на костномозъчен стимулиращ фактор Производство на хипогликемичен фактор Производство на фактор на пропускливост Производство на инхибиторен фактор на невромускулната трансмисия	Синдром на имунна недостатъчност Автоимунни заболявания Неоплазия Лимфоидна пролиферация Тимом, агамаглобулинемия с еритроцитна аплазия Хипогликемия при левкемия Забавена свръхчувствителност Злокачествена миастения

Неонаталната тимектомия при животни (особено гризачи) води до развитието на т.нар. синдром на изтощение - забавяне на растежа, изчерпване на лимфоидната тъкан, хипогамаглобулинемия, дистрофични промени в кожата с косопад, атрофия на подкожната мастна тъкан и накрая, ранна смърт. В допълнение към чисто имунологичните причини за този синдром, роля в неговия генезис може да играе нарушаването на взаимодействието на някои тимусни фактори със соматотропната функция на хипофизната жлеза. Подобни промени се развиват при мутантни линии на гризачи с вродена липса на тимусната жлеза (мутантна атимия), размножени чрез инбридинг. Такива животни могат напълно да нямат Т-лимфоцити, клетъчно-медиираният имунитет не се проявява и те умират много по-рано от нормалните индивиди от даден вид. Вродената хипоплазия и аплазия на тимуса при хората се характеризират с генерализирано лимфоидно изчерпване и хипертрофия на периферните лимфоидни структури. Наблюдава се потискане на синтеза на имуноглобулини и клетъчния имунитет. Обикновено децата с такава патология не доживяват до 1 година. Лечението на пациенти с нормален препарат от тимуса (тимозин) подобрява състоянието им, което е съпроводено с увеличаване на броя на Т-лимфоцитите в кръвта.

Последиците от отстраняването на тимуса при възрастни са много по-малко демонстративни и такива последици стават очевидни след доста дълго време. При оперираните мишки реакцията „присадка срещу гостоприемник“ е намалена. Имунният дефицит при такива условия може да се наблюдава само чрез забавяне на възстановяването на популацията на дългоживеещи имунокомпетентни клетки, намалено например чрез рентгеново облъчване.

Редица автоимунни заболявания, при които в кръвта се появяват антитела срещу антигени на собствените тъкани на тялото, са свързани с фактори, произвеждани от тимуса. Сред тези заболявания най-голямо внимание се обръща на злокачествената миастения, съпроводена с изразени промени в тимусната жлеза (автоимунен тимит). От нормалния тимус е изолиран фактор (тимин), който забавя предаването на нервните импулси към мускулните клетки. Неговата хиперсекреция може да е в основата на развитието на злокачествена миастения. Освен това, тимусните фактори (или техният дефицит), като засягат имунокомпетентните клетки, могат да насърчат производството на „забранени от клониране“ лимфоцитни антитела, насочени срещу ацетилхолинови рецептори и други антигени на мускулните клетки.

Съществуват и други данни, показващи хормоналната активност на тимусната жлеза. Възрастовата динамика на размера на тимуса отдавна предполага участието му в регулирането на растежа на организма. Въпреки че вещества, влияещи върху растежа, са изолирани от тъканта на тимуса, тяхното наличие е установено и в други тъкани. Въпреки това е доказано, че след тимектомия растежните ефекти на соматотропния хормон са значително отслабени. Директни доказателства за системното производство на тимусни фактори са предоставени от експерименти с трансплантация на тимусната жлеза, затворена в дифузионни камери с фини пори. Тази операция допринесе за елиминирането или смекчаването на симптомите на тимектомията.

Понастоящем от тъканта на тимуса са изолирани много (повече от 20) вещества с биологична активност в различни тестови системи. Повечето от тях не са добре проучени. В някои случаи дори не е известно дали те наистина са различни съединения или се различават само по метода на екстракция. Веществата, произвеждани в тимуса, включват полипептиди (тимозинова фракция-5, тимопоетин, тимусен фактор на кръвта, активен тимусен фактор - AFT-6, тимарин) с молекулно тегло от 900-14 000 далтона и други фактори, които проявяват различна активност по отношение на експресията на Т-клетъчни маркери, премахването на синдрома на изтощение, възстановяването на Т-лимфоцитната популация при атимични мишки, стимулирането на синтеза на ДНК, растежа на тумора и други явления. В редица случаи е установена аминокиселинната последователност на такива фактори (например тимусен фактор на кръвта), локализацията на активната част на молекулата и дори механизмът на тяхното действие (чрез цАМФ и простагландини). По този начин, тимопоетинът е едноверижен пептид, състоящ се от 49 аминокиселинни остатъка. Той индуцира диференциация на протимоцити в имунологично компетентни Т-клетки с пълна експресия на повърхностни антигени. Ефектът на нативната молекула тимопоетин се възпроизвежда от синтетичен пентапептид, съдържащ аминокиселинната последователност от 32-ри до 36-ти остатък. При интравенозно приложение може да облекчи проявите на ревматоиден артрит.

Алфа1-тимозинът, изолиран от екстракт от говежди тимус, съдържа 28 аминокиселинни остатъка. Понастоящем се получава чрез генно инженерство. При инжектиране в атимични джуджести мишки се наблюдава лимфоцитна пролиферация, скоростта на растеж на тялото се увеличава и способността за отхвърляне на алографти се възстановява. Клиничен интерес представляват данните за благоприятния ефект на инжекциите с тимозин при деца с наследствени форми на имунодефицит, както и при пациенти с лимфопения след лъчетерапия или химиотерапия за злокачествени тумори.

По-подробно описание на съответните фактори е дадено в ръководствата по имунология, тъй като те контролират главно имунологичните реакции. Същевременно има данни, които позволяват тимусната жлеза да бъде включена в по-традиционната система за ендокринна регулация в организма. Тези данни показват връзка между тимуса и активността на други ендокринни жлези. Така, антисерумът към хипофизната тъкан причинява атрофия на тимуса при новородени мишки. Напротив, антилимфоцитният серум причинява дегранулация на ацидофилните клетки на предната хипофизна жлеза, в които се синтезира растежен хормон. Неонаталната тимектомия също води до подобни промени в хипофизната жлеза. При възрастни плъхове отстраняването на жлезата води до повишаване на нивото на растежен хормон в кръвта. Съдържанието на TSH също се увеличава. Тимектомията причинява увеличаване на масата на надбъбречните жлези с намаляване на съдържанието на аскорбинова киселина и холестерол в тях, което служи като признак за повишаване на секреторната активност на надбъбречната кора. Установено е и повишаване на нивото на кортикостероиди (особено алдостерон) в кръвта на тимектомирани животни. Данните за влиянието на тези вещества (както и на половите хормони) върху състоянието на тимусната жлеза са добре известни. Що се отнася до ефекта на тимусните фактори върху функцията на други ендокринни жлези, резултатите от експерименталните изследвания са по-малко сигурни; клиничните данни също не дават ясни индикации за наличието на съответните взаимодействия.

Сред метаболитните ефекти на тимектомията и тимозина, заслужава да се отбележи повишаването на нивото на триглицеридите в серума на тимектомирани животни и нормализирането му под влиянието на тимозин.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]