Автоимунен хепатит - причини и патогенеза

Причината за автоимунния хепатит е неизвестна. Имунните промени са очевидни. Нивата на серумния гама-глобулин са изключително високи. Положителните резултати от теста за LE клетки при приблизително 15% от пациентите водят до термина „лупоиден хепатит“. Тъканни антитела се откриват при значителна част от пациентите.

Хроничният (лупоиден) хепатит и класическият системен лупус еритематозус не са идентични заболявания, тъй като класическият лупус рядко показва промени в черния дроб. Освен това, пациентите със системен лупус еритематозус нямат антитела срещу гладките мускули и митохондриите в кръвта си.

В патогенезата на автоимунния хепатит важна роля играят дефектите в имунната регулация, по-специално намаляването на Т-супресорната функция на лимфоцитите и появата на различни автоантитела. Тези антитела се фиксират върху мембраната на хепатоцитите, поради което се създават условия за развитие на антитяло-зависими цитотоксични реакции, които увреждат черния дроб и причиняват развитие на имунно възпаление.

Имунни механизми и автоантитела

Автоимунният хроничен хепатит е заболяване с нарушена имунна регулация, представено от дефект в супресорните (регулаторни) Т-клетки. Това води до производството на автоантитела към повърхностните антигени на хепатоцитите. Не е известно дали дефектът в имунорегулаторния апарат е първичен или е следствие от придобити промени в антигенната структура на тъканите.

Мононуклеарният инфилтрат в порталната зона се състои от В лимфоцити и Т хелперни клетки с относително редки цитотоксични/супресорни клетки. Това е в съответствие с мнението, че антитялозависимата цитотоксичност е основният ефекторен механизъм.

Пациентите имат персистиращо високи нива на циркулиращи антитела срещу вируса на морбили, вероятно поради имунна хиперфункция, а не реактивиране на персистиращия вирус.

Природата на целевия антиген на хепатоцитната мембрана все още не е изяснена. Един възможен антиген, чернодробният мембранен протеин (LMP), изглежда играе важна роля в развитието на поетапна некроза. Доказан е клетъчно-медииран имунитет към мембранните протеини. Т-клетките от периферната кръв, активирани към чернодробните мембрани, може да са важни за автоимунната атака при хроничен хепатит.

В серума на пациентите се откриват голям брой автоантитела. Тяхната роля в патогенезата и протичането на заболяването е неизвестна, но те имат голяма диагностична стойност. Няма очевидни данни в полза на факта, че антителата към клетъчни антигени могат самостоятелно да медиират автоимунна атака.

Антинуклеарни антитела се срещат в серума на приблизително 80% от пациентите. Хомогенните (дифузни) и „петнистите“ имунофлуоресцентни модели са еквивалентни. „Петнистият“ модел е по-често срещан при млади пациенти с високи нива на серумни трансаминази.

Съдържанието на двуверижна ДНК се увеличава при всички видове хроничен хепатит, като най-високите титри се наблюдават при пациенти с автоимунен хепатит, при които тя изчезва след кортикостероидна терапия. Това е неспецифична проява на възпалителна активност.

Антитела срещу гладката мускулатура (актин) се срещат при приблизително 70% от пациентите с автоимунен хепатит и се откриват при приблизително 50% от пациентите с ПБЦ. Те се откриват и в ниски титри при остър хепатит А и В или инфекциозна мононуклеоза. Титри над 1:40 се откриват рядко, с изключение на автоимунен хроничен хепатит тип I. Антителата принадлежат към клас IgM, антигенът е към S-актин на гладката и скелетната мускулатура. Той присъства и в клетъчната мембрана и цитоскелета на чернодробната клетка. Следователно, появата на антитела срещу гладката мускулатура може да се счита за следствие от увреждане на чернодробните клетки.

Антитела срещу човешкия асиалогликопротеинов рецептор. Антигенът е компонент на чернодробно-специфичния протеин (LSP). Неговото присъствие е тясно свързано с възпаление и хепатитна активност.

Антимитохондриалните антитела обикновено отсъстват или титърът им е много нисък.

Генетика

Както и при други автоимунни заболявания, жените преобладават сред пациентите (8:1). Заболяването може да бъде фамилно.

Ефекторните Т-лимфоцити разпознават антиген само ако той е представен от автоложни HLA молекули на повърхността на увредените хепатоцити. Взаимодействието между HLA молекулите, антигенните пептиди, представени в тяхната област на легло, и Т-клетъчните рецептори е определящо. Някои алели в HLA локусите показват предразположеност на индивидите към съответното заболяване. Само предразположението се наследява, а не самото заболяване, което може да бъде „задействано“ от антиген.

Главният комплекс за хистосъвместимост (MHC) е разположен на късото рамо на хромозома 6. Гените MHC клас I и II са силно полиморфни. Автоимунният хепатит тип I при белите е свързан с HLA-A1-B8-DR3 или HLA-DR4. При японците заболяването е свързано главно с HLA-DR4. Информацията за автоимунния хепатит тип II е ограничена. Анализът на хипервариабилния регион на HLA клас II показва, че при белите, лизинът в позиция 71 е критичен за развитието на автоимунен хепатит тип I, докато позиция 13 е важна при японците.

Гените, кодиращи комплемента, също са полиморфни и са известни като HLA клас III гени. Алелът C4A-QO на HLA клас III е значително повишен при автоимунен хепатит тип I и II. В бъдеще HLA типизирането може да се използва за определяне на предразположеността към автоимунен хроничен хепатит. За по-нататъшен напредък обаче е от съществено значение да се изясни естеството на антигенния пептид в HLA леглото, представено на лимфоцитите.

Морфологични промени в черния дроб

Морфологичната картина съответства на тежък хроничен хепатит. Активността на процеса е изразена неравномерно, като някои области могат да бъдат практически нормални.

В зона 1 се виждат клетъчни инфилтрати, главно от лимфоцити и плазматични клетки, които проникват между чернодробните клетки. Повишеното образуване на септуми изолира групи чернодробни клетки под формата на розетки. Липсва мастна дегенерация. Могат да се видят зони на колапс. Съединителна тъкан е въведена в паренхима. Цирозата се развива бързо, обикновено от макронодуларен тип. Очевидно хроничният хепатит и цирозата се развиват почти едновременно.

С течение на времето активността на процеса намалява, клетъчната инфилтрация и броят на стъпаловидни некрози намаляват, а фиброзната тъкан става по-плътна. При аутопсия, в напреднали случаи, се наблюдава картина на неактивна цироза. Въпреки това, в повечето случаи, щателното търсене ни позволява да идентифицираме зони на стъпаловидна некроза и образуване на розетки по периферията на възлите.

Въпреки че възпалението и некрозата могат напълно да изчезнат по време на ремисии и заболяването да остане неактивно за различни периоди от време, регенерацията е неадекватна, тъй като перилобуларната архитектура не се връща към нормалното си състояние и моделът на увреждане все още е откриваем на по-късни етапи.

В началото на заболяването, цирозата се развива само при една трета от пациентите, но обикновено се открива 2 години след началото му. Повтарящите се епизоди на некроза, последвани от стромален колапс и фиброза, влошават цирозата. С течение на времето черният дроб става малък и претърпява груби циротични промени.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]