Амилоидоза и увреждане на бъбреците - Симптоми

В клиничната практика най-значими са AA и AL типовете системна амилоидоза, които ангажират много органи в патологичния процес, но често се проявяват със симптоми на увреждане на един орган. AA и AL типовете амилоидоза се наблюдават при мъжете 1,8 пъти по-често, отколкото при жените. Вторичната амилоидоза се характеризира с по-ранно начало от първичната амилоидоза (средната възраст на пациентите е съответно около 40 и 65 години). Симптомите на бъбречна амилоидоза AL са по-разнообразни: освен многобройните клинични прояви, общи за AA тип, има признаци, характерни само за AL тип (периорбитална пурпура, макроглосия и други мускулни псевдохипертрофии). От друга страна, индивидуални клинични прояви на първична амилоидоза са възможни и при ATTR (полиневропатия, синдром на карпалния тунел) и Abeta ₂ M-амилоидоза (синдром на карпалния тунел).

Увреждането на бъбреците е основният клиничен признак на AA и AL амилоидоза. При AA тип бъбреците са въвлечени в патологичния процес при почти всички пациенти, при AL тип честотата на нефропатията също е висока и достига 80%. Увреждане на бъбреците се наблюдава и при ATTR тип амилоидоза, но много пациенти с фамилна амилоидна невропатия с морфологични признаци на амилоидно увреждане на бъбреците нямат симптоми на бъбречна амилоидоза.

Макроскопски бъбреците при амилоидоза са уголемени, белезникави, имат гладка повърхност, а границата между кората и медулата не е отчетлива. В приблизително 10% от случаите се откриват свити бъбреци с неравна повърхност поради фокална атрофия на кората, вероятно свързана с исхемични промени в резултат на артериолосклероза и/или отлагане на амилоид в съдовете.

При AA и AL типовете бъбречна амилоидоза, амилоидът е локализиран главно в гломерулите, но при 10% от пациентите с първична амилоидоза и при значителна част от пациентите с наследствена невропатия, отлаганията се наблюдават само извън гломерулите. В ранния стадий на амилоидната нефропатия, фокални амилоидни отлагания се откриват в мезангиума в областта на гломерулния полюс, но с напредването на заболяването те се разпространяват по капилярния сноп към периферията. В този случай не настъпва пролиферация на мезангиалните клетки и гломерулната базална мембрана остава непокътната. Прогресивното натрупване на амилоид води до неравномерна инфилтрация на капилярната стена, първо по ендотелната повърхност на гломерулната базална мембрана, а в по-късни етапи - в субепителния свят, като постепенно обхваща целия капилярен сноп. С натрупването на амилоид в гломерулите се наблюдават промени в базалната мембрана, която изглежда оскъдна или напълно липсва в области с големи амилоидни отлагания. В напреднали случаи нормалната структура на гломерула се нарушава поради изчезването на границата между амилоидните маси и базалната мембрана на гломерулите. В последния етап е възможно пълно заместване на гломерулите с амилоид.

Установено е, че когато подоцитите влязат в контакт със субепителни амилоидни отлагания, педункулираните израстъци на подоцитите се разпростират и в някои области се отделят от базалната мембрана с нейното оголване. Тези промени корелират с тежестта на протеинурията. На подоцитите се отрежда и ключова роля в процесите на гломерулна репарация при бъбречна амилоидоза. По време на репаративната фаза, която продължава няколко години, подоцитите постепенно се възстановяват и започват да синтезират веществото на базалната мембрана, което образува нов мембранен слой, съпроводен с намаляване на протеинурията и подобряване на бъбречната функция.

Амилоидът се отлага и в други бъбречни структури: в базалната мембрана на тубулите (главно дисталните и бримката на Хенле), интерстициума и стените на кръвоносните съдове.

Симптомите на бъбречна амилоидоза обикновено се проявяват като изолирана протеинурия и се характеризират с постоянно прогресиращ ход при повечето пациенти (80%) с AA тип с последователна смяна на стадиите: протеинурична, нефротична, хронична бъбречна недостатъчност. При AL тип амилоидоза стадийността на протичането на амилоидната нефропатия е по-слабо изразена.

Особеностите на бъбречната амилоидоза включват рядкостта на хематурия и левкоцитурия („оскъдна“ уринарен седимент), както и артериална хипертония, която дори при хронична бъбречна недостатъчност се наблюдава само при 20% от пациентите с амилоидоза от тип АА и още по-рядко с амилоидоза от тип AL. Нефротичният синдром и големите размери на бъбреците персистират дори по време на развитието и прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност.

Количеството протеинурия не корелира с тежестта на амилоидните отлагания в бъбреците (при предимно съдово увреждане протеинурията може да е минимална) и зависи от степента на разрушаване на подоцитите. Максималната загуба на протеин се открива през области на базалната мембрана, които са импрегнирани с амилоид и нямат епително покритие.

Бъбречната функция при амилоидоза корелира с тежестта на тубулоинтерстициалното увреждане, водещо до интерстициална фиброза. Тези данни показват обща черта на някои механизми на прогресия на амилоидната нефропатия и хроничната бъбречна недостатъчност чрез развитие на тубулоинтерстициална фиброза. Артериалната хипертония, която влошава гломерулното увреждане поради исхемия, също може да допринесе за прогресията на бъбречната недостатъчност при пациенти с амилоидоза.

При повечето пациенти бъбречната амилоидоза се диагностицира едва на стадий на нефротичен синдром, при 33% - дори по-късно, на стадий на хронична бъбречна недостатъчност. В редки случаи амилоидната нефропатия може да се прояви като остър нефритен синдром и макрохематурия, което допълнително усложнява диагнозата. Описани са също синдром на Фанкони и тромбоза на бъбречната вена.

Сърдечно увреждане се наблюдава при по-голямата част от пациентите с AL-тип амилоидоза и при някои пациенти с ATTR-тип амилоидоза; сърдечното увреждане не е типично за AA-тип амилоидоза. В резултат на заместване на миокарда с амилоидни маси се развива рестриктивна миокардиопатия.

Клинично се откриват кардиомегалия, приглушени сърдечни тонове, рано се развива сърдечна недостатъчност (при 22% от пациентите още в началото на заболяването), която прогресира бързо и при почти 50% от пациентите, заедно с аритмии, е причина за смърт. Характеристика на сърдечната недостатъчност при първична AL амилоидоза е нейната рефракторност към терапия.

Нарушенията на ритъма и проводимостта при AL-тип амилоидоза са разнообразни: предсърдно мъждене, суправентрикуларна тахикардия, синдром на преждевременно камерно възбуждане, различни блокади и синдром на болния синус. Поради отлагането на амилоид в коронарните артерии може да се развие миокарден инфаркт, който се открива при аутопсия при 6% от пациентите. Амилоидните отлагания в клапните структури симулират картината на клапен дефект.

Основният симптом на сърдечната амилоидоза на ЕКГ е намаляване на волтажа на зъбите на QRS комплекса. Описан е инфарктоподобен тип ЕКГ.

Най-адекватният метод за диагностициране на амилоидна кардиомиопатия се счита за ехокардиография, която може да диагностицира симетрично удебеляване на камерните стени, разширяване на предсърдията, удебеляване на клапите с регургитация на кръв, излив в перикардната кухина, признаци на диастолична дисфункция на миокарда. За диагностициране на сърдечна амилоидоза е възможно и извършването на миокардна сцинтиграфия с изотопа технеций, маркиран с пирофосфат, но тя няма предимства пред ехокардиографията.

Сериозен прогностично значим симптом при AL-тип амилоидоза е ортостатичната артериална хипотония, която се наблюдава при 11% от пациентите още при поставяне на диагнозата. Обикновено този симптом е свързан с увреждане на автономната нервна система и в тежки случаи е съпроводен със синкопални състояния. Артериална хипотония се наблюдава и при пациенти с AA-тип амилоидоза, но в този случай тя е по-често свързана с надбъбречна недостатъчност поради отлагане на амилоид в надбъбречните жлези.

Засягане на дихателната система се наблюдава при приблизително 50% от пациентите с първична амилоидоза и при 10-14% с вторична амилоидоза. В повечето случаи то е асимптоматично или има малко клинични симптоми. При AL амилоидоза, един от ранните признаци на заболяването може да бъде дрезгавост или промяна в тембъра на гласа поради отлагане на амилоид в гласните струни, което предшества появата му в дисталните дихателни пътища. В белите дробове амилоидът се отлага предимно в алвеоларните прегради (което води до диспнея и кашлица) и съдовите стени. Описани са също ателектаза и белодробни инфилтрати. Рентгенологичната картина е неспецифична; смъртта от прогресираща дихателна недостатъчност е рядка.

Увреждане на храносмилателната система се наблюдава в 70% от случаите на амилоидоза. При 25% от пациентите с първична AL амилоидоза се отбелязва амилоидно увреждане на хранопровода, проявяващо се главно с дисфагия, която може да бъде един от ранните симптоми на заболяването.

Увреждането на стомаха и червата се състои в улцерация и перфорация на стените им с възможно кървене, както и препилорична обструкция на стомаха или механична чревна непроходимост поради отлагане на амилоидни маси. При пациенти с преобладаващо увреждане на дебелото черво могат да се появят клинични симптоми, имитиращи улцерозен колит.

Честа стомашно-чревна проява на AL амилоидоза, наблюдавана при почти 25% от пациентите, е тежка моторна диария с вторична малабсорбция. Причината за тежка диария в този случай, наред с инфилтрация на чревната стена, включително вили, с амилоид при пациенти с AL-тип амилоидоза, е автономна (вегетативна) дисфункция, истински синдром на малабсорбция се развива при приблизително 4-5% от пациентите. При AA-тип амилоидоза е възможна и тежка диария; понякога тя може да бъде единствената клинична проява на амилоидоза.

Увреждане на черния дроб при AA и AL типове амилоидоза се наблюдава в почти 100% от случаите, като обикновено се отбелязва уголемяване на черния дроб и 3- до 4-кратно увеличение на γ-глутамил транспептидазата и алкалната фосфатаза. Тежко увреждане на черния дроб с изразена хепатомегалия и обширни признаци на тежка холестаза се наблюдава много по-рядко (при 15-25% от пациентите); то е по-типично за AL амилоидоза. В същото време, въпреки изразената хепатомегалия, чернодробната функция обикновено остава непокътната. Рядък признак на чернодробна амилоидоза е интрахепаталната портална хипертония, която се комбинира с изразена жълтеница, холестаза, чернодробна недостатъчност и показва напреднало увреждане с риск от езофагеално кървене, чернодробна кома. Тежко спонтанно интрахепатално кървене е описано при някои варианти на фамилна ALys амилоидоза.

Уголемяване на слезката поради амилоидни лезии се наблюдава при повечето пациенти и обикновено е съпроводено с уголемяване на черния дроб. Спленомегалията може да бъде съпроводена с функционален хипоспленизъм, който води до тромбоцитоза. Рядка проява на амилоидоза на слезката е нейната спонтанна руптура.

Увреждане на нервната система, представено от симптоми на периферна невропатия и автономна дисфункция, се наблюдава при 17% от пациентите с AL-тип амилоидоза и при пациенти с фамилна амилоидна невропатия от различни видове (ATTR, AApoAl и др.). Клиничната картина на невропатията при всички видове амилоидоза е почти еднаква, тъй като е причинена от сходни процеси, предимно дегенерация на миелиновата обвивка на нервите, както и компресия на нервните стволове от амилоидни отлагания и исхемия в резултат на амилоидни отлагания в стените на кръвоносните съдове.

В повечето случаи се развива симетрична дистална невропатия с постоянна прогресия. В началото на увреждането на нервната система се наблюдават предимно сензорни нарушения, предимно чувствителност към болка и температура, по-късно вибрационна и позиционна чувствителност, след което се присъединяват двигателни нарушения. Ранните симптоми на невропатия са парестезия или болезнена дизестезия (изтръпване). Долните крайници са засегнати в патологичния процес по-често от горните.

Автономните дисфункции често се проявяват като ортостатична артериална хипотония (виж по-горе), понякога припадък, диария, дисфункция на пикочния мехур и импотентност.

При 20% от пациентите с AL-тип амилоидоза, при повечето пациенти с диализна амилоидоза, при някои пациенти с ATTR, се открива синдром на карпалния тунел, причинен от компресия на медианния нерв от амилоид, отложен в връзките на китката. Клинично този синдром се проявява с интензивна болка и парестезия в I-III пръсти на ръката с постепенна атрофия на мускулите на тенара. Характеристиките на синдрома на карпалния тунел при диализна амилоидоза включват предимно развитието му върху ръката, където се образува фистулата, както и засилена болка по време на хемодиализната процедура, вероятно в резултат на развитието на феномена на кражба, предизвикан от фистулата, което води до исхемия на медианния нерв.

Кожни лезии се наблюдават при почти 40% от пациентите с първична амилоидоза и по-рядко при пациенти с АА тип. Характерно е разнообразие от прояви, най-честите от които са параорбитални кръвоизливи (патогномонични за AL амилоидоза), които се появяват при най-малкото напрежение. Описани са също папули, плаки, нодули и везикуларни обриви. Често се наблюдава индурация на кожата, подобна на склеродермия. Рядък вариант на кожни лезии при AL амилоидоза са нарушенията на пигментацията (от изразено усилване до тотален албинизъм), алопецията и трофичните нарушения.

Увреждането на мускулно-скелетната система е типично за пациенти с диализна амилоидоза и рядко (в 5-10% от случаите) се среща при пациенти с AL тип (с изключение на костните промени при миелом). В този случай естеството на тъканното отлагане на амилоид е подобно: амилоидът се отлага в костите, ставния хрущял, синовиума, връзките и мускулите.

При диализната амилоидоза най-честата триада от симптоми е: скапулохумерален периартрит, синдром на карпалния тунел и увреждане на сухожилните обвивки на флексорите на ръката, водещо до развитие на флексорни контрактури на пръстите. Освен това е характерно развитието на кистозни костни лезии, дължащи се на отлагане на амилоид. Типични са амилоидни кисти в костите на китката и главите на тръбните кости. С течение на времето тези отлагания увеличават размера си, причинявайки патологични фрактури.

Често срещан симптом на диализна амилоидоза е и деструктивната спондилоартропатия в резултат на амилоидни лезии на междупрешленните дискове, предимно в шийния отдел на гръбначния стълб.

Амилоидни отлагания в мускулите се наблюдават по-често при първична амилоидоза. Те се проявяват като псевдохипертрофия или атрофия на мускулите, които затрудняват движението, и мускулни болки.

Макроглосията е патогномоничен симптом на AL-тип амилоидоза, наблюдаван при приблизително 20% от пациентите, често комбиниран с псевдохипертрофия на други групи набраздени мускули и причинен от изразена мускулна инфилтрация с амилоид. В тежки случаи макроглосията затруднява не само храненето и говоренето, но и води до запушване на дихателните пътища. Тя не се развива при AA амилоидоза.

Сред другите органни нарушения при амилоидоза са известни увреждане на щитовидната жлеза с развитие на клиничен хипотиреоидизъм (AL-тип амилоидоза), надбъбречните жлези с поява на симптоми на тяхната недостатъчност (по-често при AA-тип амилоидоза), екзокринните жлези, водещи до развитие на сух синдром, лимфаденопатия. Рядко (описано при AL- и ATTR-типове амилоидоза) се наблюдава увреждане на очите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]