Учените преразгледаха молекулярните механизми на болестта на Паркинсон

Протеинът синуклеин, отговорен за образуването на амилоидни отлагания при болестта на Паркинсон, съществува в полимерна форма в здравите клетки и за да образува токсични амилоидни отлагания, първо трябва да напусне нормалните протеинови комплекси.

Невродегенеративните заболявания обикновено са свързани с образуването на амилоиди - отлагания от неправилно сгънат протеин в нервните клетки. Правилното функциониране на протеиновата молекула зависи изцяло от нейното пространствено разположение или сгъване, а нарушенията в триизмерната структура на протеина обикновено водят до заболявания с различна тежест. Различен метод на сгъване може да доведе до взаимно „слепване“ на протеиновите молекули и образуване на утайка, амилоидни нишки, което в крайна сметка разрушава клетката.

При болестта на Паркинсон, амилоидните отлагания в невроните, наречени телца на Леви, се състоят предимно от протеина алфа-синуклеин. Дълго време се смяташе, че алфа-синуклеинът съществува в здравите неврони във високоразтворима мономерна форма, но когато неговата 3D структура е нарушена (например чрез мутация), молекулите му започват неконтролируемо да олигомеризират - да се слепват в комплекси, образувайки амилоидни отлагания.

Изследователи от болницата „Бригам енд Уенс“ в Бостън и Медицинския факултет на Харвард твърдят, че това е дългогодишно погрешно схващане. Те вярват, че здравите клетки не съдържат единични молекули синуклеин, а по-скоро големи комплекси, които въпреки това са силно разтворими. В това състояние протеинът е защитен от неконтролирано самоадхезия и утаяване.

Как синуклеинът успя да заблуждава научната общност толкова дълго? Както пишат авторите в списание Nature, учените в известен смисъл са виновни сами. Синуклеинът е бил третиран с изключително сурови методи дълго време: една от характерните му черти е устойчивостта му на термична денатурация и химически детергенти. Той не коагулира и не се утаява дори при варене. (И всеки знае какво се случва с протеините при варене - просто сварете яйце.) До голяма степен поради това всички са вярвали, че в живата клетка той съществува като високоразтворими единични молекули, които не е толкова лесно да се накарат да олигомеризират и утаят. По чисто технически причини е било по-лесно да се изолира от клетките при сурови условия и затова винаги е бил наблюдаван като единични, мономерни молекули, тъй като междумолекулните взаимодействия са били нарушени. Но когато учените се опитали да извлекат протеина от биологичен материал, използвайки по-щадящи методи, те открили, че в здрава клетка синуклеинът съществува като тетрамери или четири протеинови молекули, свързани помежду си.

Важно е също, че изследователите са използвали човешка кръв и нервни клетки, за да изолират и изследват синуклеина, вместо да работят с бактерии, за да получат протеина. Експериментите показват, че протеинът в тетрамерна форма е много устойчив на агрегация и утаяване: през целия експеримент, който продължи 10 дни, синуклеиновите тетрамери не показват склонност към образуване на амилоидни частици. Напротив, синуклеиновите мономери започват да образуват характерни клъстери само след няколко дни, които до края на експеримента се оформят в истински амилоидни нишки.

Следователно, заключават изследователите, за да се утаи, синуклеинът първо трябва да се мономеризира, оставяйки тетрамерните комплекси. Това означава, че е необходимо да се преосмислят обичайните методи на терапия, използвани при болестта на Паркинсон. Ако преди всички усилия бяха насочени към предотвратяване на полимеризацията на синуклеина, то в светлината на получените резултати е необходимо да се действа точно обратното: да се поддържа протеинът в „здравословно“ полимерно състояние и да се предотврати напускането на молекулите от тетрамерните комплекси, така че те да нямат шанс произволно да се слепят и да образуват прословутите амилоидни отлагания.

[ 1 ], [ 2 ]