Същите клетки, които пазят мозъка, може да играят ключова роля при инсулт и болестта на Алцхаймер

Здравето на мозъка зависи не само от неговите неврони. Сложна мрежа от кръвоносни съдове и имунни клетки действат като всеотдайни пазители на мозъка – те контролират какво влиза, изчистват отпадъците и го предпазват от заплахи, като образуват кръвно-мозъчната бариера.

Ново проучване на изследователи от институтите Гладстон и Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) показва, че много генетични рискови фактори за неврологични заболявания като болестта на Алцхаймер и инсулт действат в тези защитни клетки.

„При изучаването на заболявания, които засягат мозъка, повечето изследвания са фокусирани върху невроните в мозъка“, каза д-р Андрю К. Янг, изследовател в Института Гладстон и старши автор на новото проучване. „Надявам се, че нашите открития ще предизвикат по-голям интерес към клетките, които формират границите на мозъка, тъй като те могат да играят ключова роля при заболявания като болестта на Алцхаймер.“

Констатациите, публикувани в списанието Neuron, разглеждат дългогодишен въпрос за това къде започва генетичният риск и предполагат, че уязвимост в защитната система на мозъка може да е ключов спусък за заболяването.

Картографиране на защитниците на мозъка

През годините мащабни генетични изследвания свързват десетки ДНК варианти с повишен риск от неврологични заболявания като Алцхаймер, Паркинсон или множествена склероза.

Но остава една голяма мистерия: Повече от 90 процента от тези варианти се намират не в самите гени, а в околните области на ДНК, които не кодират протеини, по-рано погрешно наричани „нежелана ДНК“. Тези области действат като сложни регулатори, които включват или изключват гените.

Досега учените не са имали пълна карта на това кои регулатори контролират кои гени и в кои мозъчни клетки действат, което им е попречило да преминат от генетични открития към нови лечения.

Новите технологии дават отговори

Кръвно-мозъчната бариера е първата линия на защита на мозъка. Тя представлява клетъчна граница, образувана от клетки на кръвоносните съдове, имунни клетки и други поддържащи клетки, които внимателно контролират достъпа до мозъка.

Но тези важни клетки са били трудни за изучаване, дори с най-мощните генетични техники. За да преодолеят това, екипът на Гладстон разработи технология, наречена MultiVINE-seq, която им позволява внимателно да изолират съдови и имунни клетки от постмортална човешка мозъчна тъкан.

Технологията позволи за първи път едновременно картографиране на два слоя информация: генна активност и модели на достъп до хроматина (настройки на регулаторите) във всяка клетка. Учените изследваха 30 мозъчни проби от хора със и без неврологични заболявания, давайки им подробен поглед върху това как генетичните рискови варианти действат в различни видове мозъчни клетки.

Заедно с изследователите Райън Корсес и Кейти Полард, водещите автори Мадиган Рийд и Шрея Менон комбинираха своя атлас на едноклетъчни гени с мащабни генетични данни за болестта на Алцхаймер, инсулт и други мозъчни заболявания. Това им позволи да установят точно къде са активни свързаните с болестта варианти - и много от тях се оказаха активни в съдовите и имунните клетки, а не в невроните.

„Преди знаехме, че тези генетични варианти увеличават риска от заболяване, но не знаехме къде или как действат в контекста на клетките на мозъчната бариера“, казва Рийд. „Нашето проучване показва, че много от тях функционират специфично в кръвоносните съдове и имунните клетки на мозъка.“

Различни заболявания - различни разстройства

Едно от най-поразителните открития на изследването е, че генетичните рискови фактори влияят на системата на мозъчната бариера по коренно различни начини в зависимост от заболяването.

„Бяхме изненадани да видим, че генетичните фактори за инсулт и болестта на Алцхаймер имат толкова различни ефекти, въпреки че и двете заболявания засягат кръвоносните съдове на мозъка“, казва Рийд. „Това предполага, че механизмите наистина са различни: структурно отслабване на съдовете при инсулт и нарушена имунна сигнализация при болестта на Алцхаймер.“

При инсулт генетичните варианти засягат предимно гени, които контролират структурната цялост на кръвоносните съдове, потенциално отслабвайки ги. Докато при болестта на Алцхаймер те стимулират гени, които регулират имунната активност, което предполага, че ключовият фактор е засиленото възпаление, а не слабите кръвоносни съдове.

Сред вариантите, свързани с болестта на Алцхаймер, един се открояваше - често срещан вариант близо до гена PTK2B, който присъства в повече от една трета от населението. Той е бил най-активен в Т-клетките, вид имунни клетки. Вариантът засилва генната експресия, което може да стимулира Т-клетките да се активират и да навлязат в мозъка, което води до хиперактивиране на имунната система. Екипът откри тези „претоварени“ Т-клетки близо до амилоидни плаки, протеиновите струпвания, характерни за болестта на Алцхаймер.

„Учените все още обсъждат ролята на Т-клетките и други компоненти на имунната система при болестта на Алцхаймер“, казва Йънг. „Тук представяме генетични доказателства при хора, че често срещан рисков фактор за Алцхаймер може да действа чрез Т-клетките.“

Интересното е, че PTK2B вече е известна лекарствена мишена, а лекарства, които инхибират активността му, вече са в клинични изпитвания за рак. Новото проучване открива възможността да се проучи дали такива лекарства могат да бъдат повторно използвани за болестта на Алцхаймер.

Значението на местоположението

Резултатите от изследване на „защитните клетки“ на мозъка откриват две нови възможности за неговата защита.

Тъй като тези клетки се намират на критична точка между мозъка и тялото, те са постоянно изложени на фактори на начина на живот и околната среда, които могат да взаимодействат с генетична предразположеност и да допринесат за развитието на заболявания. Местоположението им ги прави и обещаваща цел за терапия, тъй като потенциално позволява на лекарствата да засилят защитните сили на мозъка отвън, без да е необходимо да преминават през сложната кръвно-мозъчна бариера.

„Тази работа извежда на преден план съдовите и имунните клетки в мозъка“, казва Йънг. „Като се има предвид тяхното уникално положение и роля в свързването на мозъка с тялото и външния свят, нашата работа може да доведе до нови, по-достъпни лекарствени цели и стратегии за превенция, които защитават мозъка отвън навътре.“