RSPO2: Нов „двигател“ за метастатичен рак на простатата

Ново проучване показва, че промените в гена RSPO2 се наблюдават при значителна част от пациентите с метастатичен рак на простатата и са свързани с по-агресивен ход на заболяването. RSPO2 усилва програмите за епително-мезенхимален преход (ЕМТ), свързва се с „андроген-независими“ подтипове и може да накара тумора да се съпротивлява на хормоналната терапия. Проучването е публикувано в списание Oncotarget.

Предистория

• Защо отново Wnt сигнализация. Wnt/β-катениновата пътека е един от ключовите двигатели на туморната пластичност, миграция и лекарствена резистентност. Протеините от семейството R-спондини (RSPO1–4) усилват Wnt сигнала чрез LGR4/5/6 рецепторите, като потискат E3 лигазите RNF43/ZNRF3 и по този начин „запазват“ Wnt рецепторите върху мембраната; описано е, че RSPO има както LGR-зависими, така и алтернативни механизми за усилване на сигнала. Това прави RSPO обещаващи онкогенни модулатори.
• В простатата, „основните Wnt“ мутации са редки, което предполага, че действат байпасни пътища. Директните CTNNB1 (β-катенин) мутации при рак на простатата исторически са открити само в ~5% от туморите; промените в APC също не са доминантни. Оттук и интересът към Wnt „добавки“ – като RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – които могат да активират пътя без класически мутации.
• Клиничен контекст: избягване на андрогенна зависимост. Настоящата терапия се основава на блокиране на андрогенните рецептори (AR), но някои тумори под натиск на лечение преминават към AR-независими фенотипове (включително двойно-негативен рак на простатата, DNPC). DNPC се характеризира с изместване към Wnt/β-катенин, HGF/MET и FGF/MAPK - това е свързано с метастази и резистентност.
• Защо RSPO2 е в центъра на вниманието: Нови анализи на големи кохорти от метастатичен рак на простатата сравняват семейството RSPO директно. Оказва се, че промените в RSPO2 са по-чести от други RSPO и някои Wnt възли и са свързани с по-агресивен ход, което прави RSPO2 кандидат за двигател на прогресията. Тези открития са описани в оригиналната статия на Oncotarget и са публикувани в News-Medical.
• Терапевтични последици и ограничения на областта. Идеята за насочване към Wnt/RSPO изглежда привлекателна (напр. PORCN инхибитори като WNT974/LGK974 или антитела срещу Frizzled), но клиничните изпитвания често са ограничени от токсичност (включително костни събития) и тесни терапевтични прозорци - това ни подтиква да търсим повече „точкови“ възли, като RSPO2.
• Фундаментална основа за дизайн на лекарства. Скорошни структурни изследвания върху LGR4–RSPO2–ZNRF3 показват как комплексите пренареждат конформациите и освобождават Wnt сигнализацията, предоставяйки молекулярни насоки за дизайна на антитела/инхибитори срещу RSPO модула.

Какво направиха те?

Учените анализирали големи геномни кохорти от първичен и метастатичен рак на простатата (включително SU2C-2019) и сравнили четири члена на семейството на R-спондините (RSPO1/2/3/4) с ключови компоненти на Wnt/β-катенин пътя (APC, CTNNB1). След това тестваха ефекта на RSPO2 в лабораторни модели: експресия на сигнални пътища, пролиферация, EMT маркерни гени, както и структурни разлики на RSPO2 протеина от други R-спондини.

Ключови резултати

• RSPO2 е най-често променяният член на семейството. При метастатичен рак на простатата, амплификация на RSPO2 е установена при приблизително 22% от пациентите със SU2C, което е по-високо от честотата на промените в CTNNB1 и сравнимо/по-високо от APC. Като цяло, в 16 набора от данни, RSPO2 е най-често променяният член на семейството.
• По-лоша преживяемост и „злокачествени“ характеристики. Носителите на амплификация на RSPO2 са имали по-неблагоприятни параметри (преживяемост без заболяване/прогресия), по-висок TMB и анеуплоидия; амплификациите на RSPO2 са били по-чести при метастази, отколкото при първични тумори.
• Задействане на „миграционния режим“. В клетъчни модели, свръхекспресията на RSPO2 усилва EMT пътя и транскрипционните фактори ZEB1/ZEB2/TWIST1; този ефект не е наблюдаван при свръхекспресия на CTNNB1 при същите условия.
• Изместване от AR зависимост. Според транскриптомни данни, RSPO2 е отрицателно корелиран с активността на андрогенните рецептори (AR) и маркерите на AR подтиповете и, обратно, положително корелира със сигнализацията и факторите, характерни за „двойно отрицателния“ подтип (DNPC), който не зависи от AR и често е свързан с резистентност към лечение.

Защо това е важно?

Терапията за метастатичен рак на простатата е изградена около блокиране на андрогенните рецептори в продължение на десетилетия. Но някои тумори развиват AR-независимо поведение (включително DNPC), където алтернативни пътища (FGF/MAPK, Wnt и др.) играят водеща роля - това са случаите, които реагират по-зле на стандартните антиандрогени. Новата работа добавя RSPO2 към списъка с потенциални двигатели на тази промяна и обяснява защо заболяването става по-мигриращо и резистентно на терапия при някои пациенти.

Малко контекст: какво е RSPO

R-спондиновите протеини (RSPO1–4) са секретирани модулатори на Wnt пътя: чрез LGR4/5/6 рецептори и ZNRF3/RNF43 лигази, те повишават наличието на Wnt рецептори върху мембраната и по този начин потенцират β-катениновата сигнализация. RSPO2/RSPO3 се считат за най-активните и могат да действат дори извън класическия LGR-зависим механизъм. В онкологията са описани пренареждания и свръхекспресия на RSPO при няколко вида тумори.

Какво може да даде това на пациентите?

• Нова цел. RSPO2 е секретиран протеин; авторите изрично заявяват, че блокиращите антитела или подобни лекарства са потенциално полезни за потискане на RSPO2-зависими тумори и могат да допълнят/заменят подходите за Wnt-таргетиране, които все още са ограничени.
• Стратификационен биомаркер. Амплификацията/претоварването с RSPO2 може да помогне за идентифициране на пациенти с риск от AR-независим курс, при които алтернативни комбинации и по-внимателно наблюдение трябва да се обмислят по-рано. Това изисква клинично валидиране.

Ограничения

Това е предимно асоциативен анализ в големи кохорти плюс in vitro експерименти. Работата все още трябва да бъде тествана клинично: до каква степен потискането на RSPO2 действително подобрява преживяемостта и как безопасно да се насочи към този възел при хората.

Източници: Основна статия в Oncotarget (публикувана на 25 юли 2025 г.) и новинарска статия (11 август 2025 г.); преглед на ролята на RSPO в онкологията; материали за подтипа AR-независим/DNPC рак на простатата. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758