„Риск преди зачеване“: Затлъстяването при майката предизвиква аутизъм преди бременността

Учени са показали при мишки, че майчиното затлъстяване ПРЕДИ зачеването само по себе си може да „препрограмира“ развиващия се мозък на потомството и да причини поведенчески черти, подобни на аутизъм, при мъжките индивиди. Ключът се оказа невроепигенетиката: транскрипционните мрежи и ДНК метилирането в гена Homer1, който контролира синаптичната пластичност, се промениха на ниво кора и хипокампус. Работата е публикувана в Cells (MDPI).

Предистория

• Контекст на DOHaD: Идеята за „развойни корени на болестите“ гласи, че състоянието на родителите преди и по време на бременност програмира здравето на детето чрез метаболитни и епигенетични механизми. Промени в ДНК метилирането, модификации на хистони и микроРНК в плацентата и феталните тъкани са показани при затлъстяване.
• Епидемиология: При хората, майчиният ИТМ ≥ 30 преди бременност е свързан с повишена вероятност за NPC/AD при деца; мета-анализите и големите обзори предоставят доказателства за връзка, но подчертават ролята на объркващите фактори (генетика, социални фактори) и необходимостта от по-строг дизайн.
• Защо е важен периодът „преди зачеването“: майчиното затлъстяване засяга ооцита още преди оплождането - описани са дефекти в мейозата, митохондриите и аномалии на ДНК метилирането; някои промени не се обръщат дори след връщане към нормален хранителен режим. Това създава прозорец на уязвимост именно преди бременността.
• Как да се разграничат ефектите преди зачеването от гестационните: за „чист“ тест се използва IVF + ембриотрансфер/кръстосано отглеждане в животински модели – това е направено в настоящото проучване Cells, което показва, че излагането на HFD само преди зачеването при донор на ооцити вече е достатъчно за фенотипа в потомството.
• Невроепигенетичната ос на HOMER1: HOMER1/Homer1a са зависими от активността регулатори на синаптичната пластичност; Homer1a участва в поддържането на възбуждащите синапси, което има значение за ученето/паметта и чувствителността на мрежата. Следователно, промените в изоформата/метилирането в Homer1, открити в тази работа, изглеждат биологично правдоподобни.
• Полови разлики: При хората и животните, фенотипите, свързани с аутизма, се проявяват по-често при мъжете; последните данни на CDC потвърждават по-висока разпространеност на разстройства от аутистичния спектър (РАС) при момчетата (съотношение мъже/жени ≈3,4:1 през 2022 г.), което е в съответствие с уязвимостта на мъжете в моделите.
• Практическото значение за общественото здраве е, че фокусът върху здравето преди зачеването (тегло, инсулинова резистентност, хранене, възпаление) е оправдан не само от акушерски, но и от неврологични рискове; експертите обаче препоръчват да се обмислят промени в диетата/начина на живот рано и да се избягват екстремни интервенции близо до зачеването.
• Ограничения на набора от данни: Причинно-следствената връзка не е доказана при хора; объркващите ефекти са големи. Животинските модели предоставят механистични улики (ооцитна епигенетика → мозък → поведение), но изискват внимателно превеждане в клиниката. Настоящата статия в Cells добавя парче към пъзела: излагането на майката преди зачеването може да остави дълготраен невроепигенетичен отпечатък върху потомството.

Какво направиха те?

За да се разделят ефектите преди зачеването и по време на бременността, екипът използва ин витро + ембриотрансфер и кръстосано приемно дете. Донорките и/или сурогатните майки са били хранени с диета с високо съдържание на мазнини (HFD, 45% kcal мазнини) в продължение на 8-10 седмици, създавайки три групи:

1. КОНТРОЛ — донори и сурогатни майки на нормална диета;
2. GAM-HFD - затлъстяване само при донори на ооцити (преди зачеване), сурогатните майки са нормални;
3. SUR-HFD - нормални донори, затлъстяване при сурогатни майки (само по време на бременност).

Потомството е подложено на серия от тестове: ултразвукови вокализации (PND 8/10/12), трикамерен тест за социални предпочитания (PND 25), самоподдържане (PND 30) и плюс лабиринт (PND 40). За молекулярен анализ са взети кората (RNA-seq) и хипокампусът (WGBS - whole genome bisulfite sequencing).

Основни резултати

• Поведение: При мъжете от групата GAM-HFD — т.е., когато затлъстяването е било налице само преди зачеването (при донори на яйцеклетки) — са наблюдавани черти, подобни на аутизма (свързаност/комуникация, социалност, стереотипност). Не са наблюдавани значителни промени в затлъстяването само по време на бременност (SUR-HFD). Тревожността не се е променила. Размер на поведенческите групи: n=7.
• Транскриптом: в кората на главния мозък „аутистични клъстери“ от гени се сближават върху Homer1; при „незасегнати“ братя и сестри от същата GAM-HFD линия се активират други, вероятно компенсаторни модули (стрес/апоптоза/метаболизъм).
• Епигенетика: не са наблюдавани глобални промени в метилирането в хипокампуса, но е разкрита поразителна картина върху алтернативния промотор на Homer1: при „класифицирани по ASD“ мишки той е деметилиран, в контролната група е хиперметилиран, а при „резистентни“ NESTED мишки е междинен. Това е свързано с повишена експресия на късата, индуцирана от активност изоформа на Homer1a, която променя постсинаптичната архитектура.

Защо това е важно?

• Работата посочва критичен прозорец преди бременността, когато майчиното метаболитно състояние може да определи дългосрочни неврологични траектории на развитие на потомството чрез епигенетично препрограмиране на невронните гени. Това допълва епидемиологичните сигнали, свързващи майчиното затлъстяване и риска от разстройства от аутистичния спектър (РАС).
• Идентифицирането на специфична ос Homer1/Homer1a предоставя еталон за биомаркери и бъдещи интервенции, насочени към специфична за изоформите регулация и синаптична пластичност.

Какво това не доказва (важни уговорки)

• Това е модел с ограничен брой мишки; молекулярните анализи са извършени върху малка подгрупа (n=3 на група за секвениране), без разделяне на клетъчния тип. Необходима е валидация в други щамове/възраст и надлъжни серии.
• Самата ин витро/суперовулация може да повлияе на епигенетиката, въпреки че всички групи тук са преминали през едни и същи процедури. Причинно-следствената връзка на ниво метилиране → поведение изисква функционална валидация (манипулация на промотор/изоформа).
• Констатациите не могат да бъдат директно приложени към хората: епигенетичната топология и праговете на уязвимост се различават между видовете.

Практически бележки и какво следва

• Медицинският смисъл е в превенцията преди зачеване: контролът на теглото, инсулиновата резистентност, храненето и възпалението преди планиране на бременност може да е не по-малко важен от грижите по време на бременността. (Това е заключение, основано на логиката на резултатите; тази работа все още не определя клинични препоръки за хората.)
• Научни стъпки: (1) валидиране на Homer1a сигнатури в независими модели/тъкани и на ниво отделни клетъчни типове; (2) причинно-следствени тестове (алтернативно редактиране на промоторно метилиране, оптогенетика/хемогенетика на изоформи); (3) търсене на кръвни епигенетични заместители за ранен скрининг.

Източник: Allan NP et al. Затлъстяването при майката преди зачеването води до поведение, подобно на разстройство от аутистичния спектър, при потомството на мишки чрез невроепигенетична дисрегулация. Cells 14(15):1201, 2025. Отворен достъп. https://doi.org/10.3390/cells14151201