Раковите клетки незабавно активират производството на енергия, когато ДНК е компресирана и повредена

Раковите клетки незабавно активират енергийно богат отговор на физическо налягане, според проучване, публикувано в списанието Nature Communications. Този изблик на енергия е първата документирана проява на защитен механизъм, който помага на клетките да поправят увредената ДНК и да оцелеят в тесните условия на човешкото тяло.

Тези открития помагат да се обясни как раковите клетки оцеляват в сложни механични среди, като например пълзене през туморни микросреди, проникване през порести кръвоносни съдове или преодоляване на сътресения в кръвния поток. Откриването на механизма може да доведе до нови стратегии за „закотвяне“ на раковите клетки, преди те да се разпространят.

Изследователи от Центъра за геномна регулация (CRG) в Барселона направиха откритието, използвайки специализиран микроскоп, способен да свие живи клетки до ширина от едва три микрона – около тридесет пъти по-малък от диаметъра на човешки косъм. Те наблюдаваха, че в рамките на секунди след свиването, митохондриите в HeLa клетките се втурват към повърхността на ядрото и започват да изпомпват допълнително АТФ, молекулярния източник на енергия на клетките.

„Това ни принуждава да преосмислим ролята на митохондриите в човешкото тяло. Те не са просто статични батерии, които захранват клетките, а по-скоро умни „спасители“, които могат да бъдат призовани в спешен случай, когато клетката е буквално доведена до краен предел“, казва д-р Сара Сделчи, съавтор на изследването.

Митохондриите образуваха толкова плътно „сияние“ около ядрото, че то беше притиснато навътре. Това явление се наблюдаваше при 84% от компресираните ракови клетки HeLa, в сравнение с почти нула в плаващите, некомпресирани клетки. Изследователите нарекоха тези структури NAM, от nucleus-associated mitochondria (митохондрии, свързани с ядрото).

За да разберат какво правят NAM, изследователите са използвали флуоресцентен сензор, който светва, когато ATP навлезе в ядрото. Сигналът се е увеличил с около 60% само три секунди след като клетките са били стискани.

„Това е ясен знак, че клетките се адаптират към стреса и преконфигурират метаболизма си“, обяснява д-р Фабио Пецано, първи съавтор на изследването.

По-нататъшни експерименти показаха защо това енергийно усилване е важно. Механичното компресиране натоварва ДНК, разкъсвайки нишките и заплитайки генома. Клетките се нуждаят от АТФ-зависими ремонтни комплекси, за да отслабят структурата на ДНК и да стигнат до увреждането. Компресираните клетки, които са получили допълнително АТФ, са поправили ДНК-то си в рамките на часове, докато клетките без допълнителното количество АТФ са спрели да се делят нормално.

За да потвърдят значението на този механизъм при заболяването, изследователите изследвали и биопсии на тумори на гърдата от 17 пациенти. NAM ореоли са наблюдавани в 5,4% от ядрата в инвазивния ръб на тумора, в сравнение с 1,8% в плътното ядро - трикратна разлика.

„Фактът, че открихме този подпис в тъкан на пациент, потвърди значението му извън лабораторията“, обяснява д-р Ритобрата (Рито) Гозе, първият съавтор на изследването.

Изследователите също така успяха да изучат клетъчните механизми, които позволяват на митохондриалния „наводнение“. Актиновите филаменти – същите протеинови нишки, които позволяват на мускулите да се свиват – образуват пръстен около ядрото, а ендоплазменият ретикулум издърпва мрежестоподобния „капан“ заедно. Проучването показа, че тази комбинирана подредба физически държи NAM на място, образувайки „ореол“. Когато изследователите третирали клетките с латрункулин А, лекарство, което разрушава актина, образуването на NAM изчезнало и нивата на АТФ спаднали рязко.

Ако метастатичните клетки зависят от свързаните с NAM АТФ изблици, тогава лекарствата, които разрушават скелета, биха могли да направят туморите по-малко инвазивни, без да отравят самите митохондрии или да засегнат здравите тъкани.

„Механичните стрес реакции са слабо разбрана уязвимост на раковите клетки, която би могла да отвори нови терапевтични подходи“, каза д-р Верена Рупрехт, съавтор на изследването.

Въпреки че изследването се фокусира върху раковите клетки, авторите посочват, че това вероятно е универсален феномен в биологията. Имунните клетки, преминаващи през лимфните възли, процесите на растеж на невроните и ембрионалните клетки по време на морфогенезата, всички изпитват подобен физически стрес.

„Когато клетките са под напрежение, енергийният прилив към ядрото вероятно защитава целостта на генома“, заключава д-р Сделчи. „Това е изцяло ново ниво на регулация в клетъчната биология, представляващо фундаментална промяна в разбирането ни за това как клетките оцеляват при физически стрес.“