Проучване показва как HPV препрограмира имунните клетки, за да помогне на рака да расте

Екип от Онкологичния център „Норис“ в Медицинския факултет „Кек“ (USC) показа как човешкият папиломен вирус тип 16 (HPV16) помага на туморите да избегнат имунния надзор. Два онкопротеина на вируса, E6 и E7, карат клетките в микросредата да секретират интерлевкин-23 (IL-23). Този сигнал инхибира Т-клетките да убиват заразените и раковите клетки. В миши модел, блокирането на IL-23 значително засилва ефекта на терапевтичната HPV ваксина, удължавайки преживяемостта в сравнение с всяка от стратегиите самостоятелно.

Предистория на изследването

Човешкият папиломен вирус (HPV), особено щамът HPV16, е основният двигател на рака на маточната шийка и значителна част от орофарингеалните тумори. Превантивната ваксина Gardasil-9 надеждно предпазва, но само преди инфекция, така че активно се разработват терапевтични ваксини за вече заразените и болните, чиято цел е да обучат Т-клетките да разпознават вирусни антигени (E6/E7) и да унищожат тумора. Клиничната им ефективност е все още ограничена и променлива, което ни принуждава да търсим причините за „имунното инхибиране“ директно в туморната микросреда и начините за неговото заобикаляне.

HPV-позитивните тумори имат добре описани механизми за избягване на имунната защита: онкопротеините E6/E7 пренастройват сигналните пътища на клетките гостоприемници, променят баланса на цитокините и насърчават „студена“ микросреда – с ниска цитотоксична Т-клетъчна активност и преобладаване на супресивни популации. По-рано е доказано, че E6/E7 усилва провъзпалителните, но имуносупресивни сигнали (като IL-6) и потиска части от вродения имунен отговор; новата работа на USC се фокусира върху ролята на IL-23 като ключова връзка, чрез която E6/E7 „препрограмира“ околните клетки и отслабва Т-клетъчния натиск върху тумора. Именно тази верига „E6/E7 → ↑IL-23 → Т-клетъчно инхибиране“ може да обясни защо терапевтичните ваксини не работят с пълния си потенциал.

Практически важен детайл: оста IL-23 вече е лекарствено достъпна. Моноклоналните антитела към p19 субединицата на IL-23 (гузелкумаб, тилдракизумаб, ризанкизумаб) и към p40 (устекинумаб, IL-12/23) отдавна се използват при псориазис и други имунно-възпалителни заболявания, имат ясни режими на дозиране и профил на безопасност. Това създава „пряк път“ към тестване на комбинирани стратегии в онкологията: терапевтична ваксина срещу HPV + блокада на IL-23 за премахване на локалната имунна спирачка в тумора.

От клинична гледна точка, следващата стъпка е очевидна: да се потвърди при хора, че инхибирането на IL-23 наистина „развързва ръцете“ на индуцираните от ваксина Т-клетки и подобрява контрола на туморите, свързани с HPV (шийка на матката, орофаринкс). Авторите на USC изрично посочват такъв план и подчертават, че предварителни резултати са получени в клетъчни системи и мишки; следователно са необходими ранни фази на проучвания с включени биомаркери (нива на IL-23, E6/E7 сигнатури) и добре обмислени крайни точки (Т-клетъчна инфилтрация, клиничен отговор, преживяемост). В по-широка перспектива, оста IL-23 може да е от значение и за подгрупа от тумори, различни от HPV, където този цитокин е повишен, но това ще изисква отделна валидация.

Защо това е важно?

HPV16 е основният канцерогенен щам на вируса: той е отговорен за повече от половината случаи на рак на маточната шийка и около 90% от туморите на гърлото, свързани с HPV. Превантивната ваксинация Gardasil-9 осигурява отлична защита - но само преди инфекцията. Затова светът активно тества терапевтични ваксини (за вече заразените и болни), чиято цел е да обучат Т-клетките да разпознават E6/E7 протеините и да атакуват тумора. Тяхната ефективност все още е неравномерна - ново проучване обяснява една от причините и предлага комбинация: ваксина + блокер на IL-23.

Как работи (механизмът в три стъпки)

1. Вирусни протеини E6/E7 → освобождаване на IL-23. Туморът и околните клетки се „пренастройват“ към провъзпалителен, но имуносупресивен режим.
2. IL-23 → Т-клетъчно инхибиране. Т-клетките пролиферират и цитотоксично действат по-зле - туморът расте.
3. Блокада на IL-23 → „свободно действие“ на ваксината. Антителата срещу IL-23 възстановяват функционалността на Т-клетките; при мишки комбинацията с ваксината е по-силна от всеки от методите поотделно.

Какво точно беше показано

Изследователите имплантирали тумори на HPV16 в мишки и приложили терапевтична ваксина, индуцирайки специализирани Т-клетки срещу вирусни антигени. В епруветка, добавянето на IL-23 намалило способността на тези Т-клетки да се делят и убиват целта си. В живи модели, неутрализирането на IL-23 увеличило броя на Т-клетките убийци в тумора; комбинацията с ваксината предизвикала по-мощен имунен отговор и по-дълго оцеляване, отколкото всеки от двата подхода поотделно. Успоредно с това, учените проследили как точно E6/E7 усилва IL-23, като анализирали РНК и хроматин.

Превод на клиничен език

Добрата новина: инхибиторите на IL-23 вече са одобрени от FDA (за псориазис и др.), което ускорява пътя към клинични изпитвания в онкологията - в комбинация с терапевтични HPV ваксини. Логиката е проста: ваксината създава „заострени“ Т-клетки, а анти-IL-23 предотвратява изключването им от тумора. Авторите вече разработват свой собствен кандидат за ваксина и планират да тестват комбинацията.

Контекст и граници

Това е предклинично: клетъчни системи и мишки. Преди хората има стъпки за безопасност и дизайн на изпитванията (дози, подбор на пациенти, включване на биомаркери). Независими новинарски репортажи обаче подчертават: механизмът на IL-23 като „спирачка“ върху Т-клетките в HPV тумори изглежда убедителен и стратегията за комбиниране е разумна.

За кого е особено актуално това?

• Пациенти с HPV-асоцииран рак на маточната шийка и орофарингеален рак, при който се експресира сигнатурният път E6/E7 → IL-23.
• Тези, които участват или планират да участват в терапевтични изпитвания на HPV ваксини (комбинации с анти-IL-23 може да са следващата вълна).
• Потенциално - някои тумори, различни от HPV (напр. някои тумори на пикочния мехур или тестисите), където IL-23 е повишен, но това предстои да бъде тествано.

Какво ще бъде важно в бъдещите изследвания

• Дизайн на клиничното изпитване: избор на крайни точки (Т-клетъчна инфилтрация, вирусно елиминиране, туморен отговор), ваксина → анти-IL-23 или обратното.
• Селекционни биомаркери: нива на IL-23, експресия на E6/E7, транскрипционни сигнатури на тумори тип „топъл/студен“.
• Комбинации, по-широки от ваксините: анти-PD-1/PD-L1, локални адюванти, лъчетерапия - как правилно да се комбинират синергии.
• Рискове от имуносупресия: контрол на инфекции и обостряния, свързани с IL-23 инхибитори при продължителна употреба.

Накратко: какво да вземете със себе си

• HPV16 „превъзпитава“ туморната микросреда чрез IL-23, изключвайки антитуморните Т-клетки.
• Блокадата на IL-23 при мишки засилва действието на терапевтична HPV ваксина и удължава преживяемостта.
• Очертава се бърз път към клиниката: инхибиторите на IL-23 вече са на пазара (при други показания).
• Следващата стъпка са комбинирани клинични изпитвания при хора.

Източник: Медицинско училище „Кек“, прессъобщение на USC (19 август 2025 г.).