Проучване разкрива свързани биологични пътища, причиняващи възпаление на кожата при псориазис

Ново проучване е идентифицирало биологичен път - набор от свързани реакции в организма - който води до възпаление, наблюдавано при кожното състояние псориазис. Авторите на изследването казват, че откритията биха могли да доведат до по-добри лечения за всички възпалителни кожни състояния, включително атопичен и алергичен дерматит, както и вид цирей, наречен гноен хидраденит.

Възпалението е естествената реакция на тялото към дразнене и инфекция, но ако не се контролира, може да доведе до червеникави, люспести, сърбящи лезии, характерни за тези кожни състояния.

Водещи изследователи от NYU Langone Health са открили, че пътят на интерлевкин-17 (IL-17), чиято активност е блокирана от съществуващите противовъзпалителни лекарства, активира протеин, наречен хипоксия-индуцируем фактор 1-алфа (HIF-1-алфа) при псориазис. Изследователите казват, че отдавна е известно, че IL-17 е активен при възпаление, но ролята на HIF-1-алфа досега е била неясна.

Екипът също така установи, че HIF-1алфа позволява на възпалителните кожни клетки по-активно да разграждат захарта за енергия, като по този начин ги метаболизират и произвеждат страничен продукт, наречен лактат. Когато възпалителните Т-клетки консумират лактат, това задейства производството на IL-17, увеличавайки възпалението.

Резултатите показват, че в кожни проби от хора с псориазис, мерките за генна активност около IL-17 и HIF-1алфа са сходни, което предполага, че двата фактора са свързани. Експерименти с мишки, при които е било индуцирано развитие на псориазис, показват, че последващото лечение с експериментално лекарство, което блокира действието на HIF-1алфа, наречено BAY-87-2243, е разрешило възпалителните кожни лезии.

Освен това, кожни проби от 10 пациенти, успешно лекувани с противовъзпалителното лекарство етанерцепт, показват намалена активност както на IL-17, така и на HIF-1алфа, което показва, че блокирането на IL-17 блокира и HIF-1алфа.

„Нашите открития показват, че активирането на HIF-1алфа е ключов двигател на метаболитната дисфункция, наблюдавана при псориазис, и че действието му се задейства от IL-17, друга ключова възпалителна сигнализираща молекула“, каза водещият автор на изследването Шрути Найк, доктор, доцент в Медицинския факултет „Гросман“ към Нюйоркския университет, катедра „Патология и медицина“ и катедра „Дерматология“ към „Роналд О. Перелман“.

Допълнителни експерименти бяха проведени върху кожни проби от петима пациенти с псориазис, чиято здрава и възпалена кожа бяха третирани отделно с BAY-87-2243 или със съществуваща локална лекарствена комбинация (калципотриен и бетаметазон дипропионат).

След това изследователите сравнили разликите в активността на възпалителните гени като мярка за въздействие и установили, че HIF-1алфа инхибиторът има по-голямо въздействие от съществуващите локални лечения. По-конкретно, кожни проби, които са реагирали на HIF-1алфа терапия, са имали 2698 гена, които са били диференциално експресирани, докато пробите, третирани със стандартна терапия, са имали 147 гена, които са били диференциално експресирани.

Генетичен анализ на кожни проби от други 24 пациенти с псориазис, лекувани с лекарството секукинумаб, блокиращо IL-17A, показва само намаление, а не увеличение на активността на гените, свързани с HIF-1алфа, в сравнение с активността на гените HIF-1алфа при девет здрави пациенти без псориазис. Изследователите смятат, че това показва, че блокирането на действието на HIF-1алфа зависи от блокирането на IL-17.

Допълнителни експерименти с мишки показват, че блокирането на усвояването на захар (глюкоза) в кожата забавя развитието на псориатично заболяване чрез ограничаване на метаболизма на глюкозата или гликолизата. Броят на възпалителните Т-клетки и нивата на IL-17 са намалени. Нивата на лактат, основен страничен продукт на гликолизата, също са намалени в култури от псориатични кожни клетки след излагане на лекарството 2-DG, инхибиращо гликолизата.

Директното насочване към производството на лактат при мишки с псориазис с помощта на крем за кожа, съдържащ лактатдехидрогеназа, която разгражда лактата, също забави прогресията на заболяването в кожата, с намаляване на възпалителните гама делта Т клетки и намалена активност на IL-17. Доказано е, че гама делта Т клетките поемат лактат и го използват за производство на IL-17.

„Нашите открития показват, че блокирането на действието на HIF-1алфа или неговата гликолитична метаболитна подкрепа може да бъде ефективна терапия за ограничаване на възпалението“, добави Найк, който е и заместник-директор на Центъра за автоимунитет „Джудит и Стюарт Колтън“ в Нюйоркския университет Лангоне.

„Доказателствата за намалено действие или потискане на HIF-1алфа биха могли да послужат и като биомаркер или молекулярен подпис, че други противовъзпалителни терапии работят“, каза д-р Хосе У. Шер, съавтор на изследването и доцент по медицина в Медицинския факултет „Гросман“ към Нюйоркския университет.

Шер, който е и директор на Центъра за псориатичен артрит и Центъра за автоимунитет „Джудит и Стюарт Колтън“ в Нюйоркския университет Лангоун, казва, че екипът планира да разработи експериментални лекарства, които могат да блокират действието на HIF-1алфа и лактат в кожата, „за да се сложи край на порочния кръг на възпаление, предизвикано от IL-17, при кожни заболявания. Нашето проучване значително разширява възможностите за терапевтични опции“.

Найк подчертава, че макар много от наличните терапии за псориазис, включително стероиди и имуносупресивни лекарства, да намаляват възпалението и симптомите, те не лекуват заболяването. Тя каза, че са необходими още експерименти, за да се изясни кое експериментално лекарство действа най-добре при инхибиране на HIF-1алфа, преди да могат да започнат клиничните изпитвания. Найк и съавторите на изследването, Ипсита Субудхи и Пьотр Коничн, са подали заявка за патент (номер на заявка в САЩ 63/540,794) за терапия за възпалителни кожни заболявания, базирана на тяхната работа по инхибиране на HIF-1алфа.

Смята се, че повече от 8 милиона американци и 125 милиона души по света страдат от псориатично заболяване. Състоянието засяга еднакво както мъжете, така и жените.

Резултатите са публикувани в списанието Immunity.