Открит е първият механизъм на когнитивно увреждане при шизофрения

Класическата история на шизофренията е „неврони и синапси“. Но все повече доказателства сочат, че е засегнато и бялото вещество, което означава олигодендроцити, клетките, които миелинизират аксоните и поддържат невроните метаболитно. Изследователи от Мюнхен и колеги разглеждат проблема „от двата края“: от една страна, те отглеждат олигодендроцити и техните прекурсори от човешки индуцирани плурипотентни клетки (hiPSCs) и разглеждат как генетичният риск за шизофрения се отразява на тях. От друга страна, те формират „транслационна“ клинична кохорта и подбират пациенти въз основа на ЯМР признаци за нарушения на бялото вещество. Резултатът, казано по-просто: генетиката на шизофренията е свързана с нарушения на олигодендроцитната програма и при пациенти с „лошо“ бяло вещество, техните iPSC олигодендроцити, които вече са в култура, изглеждат и се държат различно - по-разклонени и с променена сигнализираща/пролиферативна програма.

Предистория на изследването

Дълго време шизофренията се смяташе предимно за „невронално-синаптично“ разстройство. Въпреки това, големи проекти за ЯМР показват, че пациентите имат широко разпространено увреждане на бялото вещество - дифузионният ЯМР модел (намалена ФА, повишена РД) се обяснява най-добре с нарушения на миелинизацията. Това е важно и от гледна точка на времето: активното образуване на бяло вещество протича от ранно детство до юношество и завършва в млада зряла възраст - точно когато повечето хора изпитват началото на симптомите си. Това означава, че в патогенезата могат да участват не само невроните, но и олигодендроцитите (ОЛ), „миелинаторните“ клетки, които определят скоростта на проводимост и консистенцията на мрежите.

Тази линия се подкрепя от постмортални изследвания и допълнителни „омики“: при шизофрения се описва намаляване на броя на OL, промени в експресията на „миелиновите“ гени, морфологични промени и дори дисбаланс на миелиновите липиди; а миелиновият дефицит е свързан с когнитивни нарушения и по-бавна обработка на информация. С други думи, част от синдрома може да идва от „белия край“ - чрез дефект в олигодендроцитната опора и миелинизацията на проводните пътища.

Генетично, шизофренията е полигенно разстройство с висока наследственост. Ранните GWAS анализи откриха най-голямо обогатяване в невронните набори, но все повече данни сочат към принос на олигодендролинията. Възниква ключовият въпрос: вторична ли е спрямо невроните или е частично клетъчно-автономна? Трудно е да се тества това в жива човешка тъкан, така че се използват iPSC модели с целенасочена диференциация в прекурсори и зрели OL (включително ускорени протоколи със свръхекспресия на SOX10/OLIG2/NKX6.2, т.нар. SON подход). Такива системи ни позволяват директно да видим как генетичният риск „пада“ върху OL програмата.

Нова статия в „Транслационна психиатрия“ преодолява тези празнини: авторите показват, че транскрипционните сигнатури на iPSC-OL/OPC са обогатени при асоциации на шизофрения и GWAS, а при пациенти, предварително селектирани за изявени аномалии на бялото вещество при DTI, техните собствени iPSC-OL в култура показват хиперразклонена морфология и нарушени сигнални/пролиферативни пътища. Този дизайн едновременно подкрепя клетъчно-автономния принос на OL и предлага практичен подход: стратифициране на подтиповете пациенти по DTI/бяло вещество и тестване на „миелиноцентрични“ интервенции точно там, където олигодендроцитната ос е най-уязвима.

Как беше тествано това?

Авторите сравниха транскриптомите на своите hiPSC-олигодендроцити/OPC с данни от единични клетки от постмортална човешка тъкан и генерираха генни набори по етапи на диференциация; след това извършиха конкурентно обогатяване, използвайки обединената GWAS статистика за шизофрения (инструмент MAGMA). Успоредно с това, в клинична кохорта (N = 112) от хора с шизофрения и здрави контроли беше извършена дифузионна тензорна магнитно-резонансна томография (ЯМР) и участниците бяха стратифицирани по степен на увреждане на бялото вещество, използвайки DTI параметри; кожни/кръвни клетки бяха взети от подгрупата с тежко увреждане, препрограмирани в hiPSC и диференцирани в олигодендроцити (пациенти N = 8, контроли N = 7). Морфологията (разклоняване, дължина на разклоненията, брой възли) и транскриптомът бяха оценени в тези „персонализирани“ клетки.

Основни констатации

• Олигодендроцитните сигнатури са обогатени в генетиката на шизофренията. hiPSC-OPC/OL профилите корелират добре с човешките постмортални данни, а техните генни набори показват значително обогатяване в асоциациите на GWAS при шизофрения, което показва клетъчно-автономен принос на олигодендролинията.
• Морфологията на „зрелите“ OL при пациентите е променена. При iPSC-OL от групата с шизофрения, авторите наблюдават увеличена обща дължина на разклоненията и по-голям брой „съединения“ - т.е. хиперразклоняване в сравнение с контролите.
• Сигнализацията и пролиферацията са „изключени“. Транскриптомният анализ показа нарушена регулация на сигналните и делещи пътища на олигодендроцитите, което е логично съчетано с морфологични промени.
• In vivo мозъчна свързаност. Стратегията за селекция чрез DTI-бяло вещество (широки нарушения на проводимостта, най-вероятно дължащи се на миелина) помогна да се хванат точно онези пациенти, при които „олиго“ компонентът е най-силно изразен - и тази характеристика беше „пренесена“ в петриевата паничка.

Защо това е важно?

Шизофренията е полигенна и генетичният риск отдавна изглежда е почти изцяло „невронален“. Тази работа добавя липсващото звено: част от риска се проявява директно в олигодендроцитите и не се ограничава до вторични последици от невронната дисфункция. Практическите последици са двойни. Първо, миелиноцентричните подходи (модулация на съзряването на OL, ремиелинизация) получават по-силна биологична опора, особено за симптомите на обработка на информация и когнитивните дефицити, които са тясно свързани с бялото вещество. Второ, стратификацията чрез DTI може да помогне за идентифициране на подтип пациенти, при които олигодендроцитната ос е ключова и при които могат да бъдат тествани целенасочени интервенции.

Какво е новото в методите и защо можете да им се доверите

Екипът разчита на вече валидиран протокол за „ускорена“ олигодендроцитна диференциация на hiPSCs, свръхекспресиращи SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), и внимателно съпоставя „клетъчните“ данни с човешки постмортални профили, избягвайки типичните капани (размазване на вариабилността по време на свръхинтеграция, консервативни корекции за множествени сравнения). От решаващо значение е, че клиничната част не се ограничава до диагноза: DTI подходът позволява „заземяване“ на клетъчните фенотипове към индивидуални характеристики на бялото вещество. Като цяло това повишава увереността в заключението за клетъчно-автономния компонент.

Как това се вписва в предишните данни?

Мащабни многоцентрови ЯМР изследвания показват, че бялото вещество е широко нарушено при шизофрения, а конфигурацията на DTI индексите най-много наподобява миелинационен дефект, самата функция, за която са отговорни OLs. Постмортални изследвания са установили намаляване на броя на олигодендроцитите, промени в експресията на „миелиновите“ гени и морфологични промени в OLs. Новата статия спретнато „зашива“ тези три нива – генетика, мозък in vivo и клетка – в една единствена причинно-следствена линия.

Какво би могло да означава това по-нататък?

• Подтипни биомаркери: Комбинациите от DTI показатели с циркулиращи/клетъчни маркери на олигодендроцитните пътища могат да формират основата за стратификация и прогноза на когнитивните резултати.
• Нови точки на интервенция. Пътят на съзряване на ОЛ, регулация на тяхното разклоняване и пролиферация - кандидати за фармакологична модулация и "съпътстване" на когнитивната рехабилитация.
• iPSC платформи за скрининг. Персонализирана OL от пациенти с изразени DTI нарушения - удобна тестова платформа за тестване на съединения, засягащи миелина/разклоняването/сигнализирането.

Ограничения

Това е асоциативно проучване: то категорично предполага, че генетиката на шизофренията е свързана с функционалните характеристики на олигодендроцитите, но не показва, че коригирането на специфичен ген ще „излекува“ фенотипа. Подмножеството „клетки“ е малко (8 пациенти/7 контроли) и селекцията на DTI, макар и умна, прави откритията представителни за подтип със значителни аномалии на бялото вещество. И накрая, морфологията на разклонението не е пряка мярка за миелина; необходимо е потвърждение на нивата на електрическа проводимост и ремиелинизация.

Накратко - три тези

• Генетичният риск за шизофрения е обогатен с олигодендроцитни/OPC генни програми; приносът на тази линия е клетъчно-автономен.
• При пациенти с аномалии на бялото вещество, техните iPSC-олигодендроцити в култура имат хиперразклонена морфология и нарушени сигнални/пролиферативни пътища.
• Стратегията DTI → iPSC-OL предоставя работна основа за персонализирани тестове и целенасочени интервенции, насочени към миелинизацията и когнитивната функция.

Източник: Chang M.-H. et al. iPSC-моделирането разкрива генетични асоциации и морфологични промени на олигодендроцитите при шизофрения. Translational Psychiatry, 16 август 2025 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x