Носът разказва преди паметта: загубата на обоняние при Алцхаймер започва с разграждането на норепинефриновите влакна

Обонянието е един от най-чувствителните индикатори за началото на болестта на Алцхаймер. Нова публикация в Nature Communications показва, че ключът към ранната загуба на обоняние не е в кората или амилоидните плаки, а в самия „вход“ на обонятелната система: мишките с амилоидна патология губят част от норепинефриновите аксони от locus coeruleus (LC) в обонятелната луковица много преди появата на плаки и това е, което нарушава възприятието на миризмите. Механизмът е неприятно прост: микроглията разпознава „маркировка за изхвърляне“ върху тези аксони и ги фагоцитира. Генетичното отслабване на това „изяждане“ запазва аксоните - и обонянието. При хора с продромален стадий авторите откриват подобна картина според PET биомаркера на микроглията и постморталната хистология.

Предистория

Ранната загуба на обоняние е един от най-последователните предвестници на невродегенерация. Добре позната е от болестта на Паркинсон, но при болестта на Алцхаймер (БА) хипосмията често се появява преди забележими пропуски в паметта. Досега основният фокус на обясненията беше „кортикално-амилоидният“: смяташе се, че влошаването на обонянието е страничен ефект от натрупването на Aβ/тау и кортикалните дисфункции. Обонятелната система обаче не произхожда от кората, а от обонятелната луковица (ОБ), и нейната работа се фино настройва от възходящи модулаторни системи, предимно норадренергичната проекция от locus coeruleus (LC).

ЛЦ е първият „възел“ на мозъка, участващ в болестта на Алцхаймер: според данни от аутопсия и невроизобразяване, неговата уязвимост е регистрирана още в продромалните стадии. Норепинефринът от ЛЦ увеличава съотношението сигнал/шум и „пластичността на обучение“ в обсесивното кортекстно ореоло; това означава, че загубата на входа на ЛЦ може директно да наруши кодирането на миризми още преди кортикалните промени. Успоредно с това, на сцената се намесват микроглията, имунните клетки на мозъка. Обикновено те „подрязват“ синапсите и премахват увредените мрежови елементи, разпознавайки „следи за изхвърляне“ върху мембраните (например, външен фосфатидилсерин). При хроничен стрес и протеинови нарушения, подобна „санация“ може да се превърне в прекомерна фагоцитоза, лишавайки мрежата от работещи проводници.

Взети заедно, това формира алтернативна хипотеза за ранна хипосмия при болестта на Алцхаймер: не плаки сами по себе си, а селективна уязвимост на пътя LC→OB плюс „почистване“ на аксоните на микроглията. Тази идея е биологично обоснована, но доскоро липсваха преки доказателства по ключови точки:

1. Започва ли разпадът с аксоните на LC (а не със смъртта на самите LC неврони),
2. Това се случва ли много рано и локално в акушерството,
3. играе ли микроглиалната фагоцитоза водеща роля и
4. дали човешките корелати са видими - от обонятелни тестове, PET микроглиални маркери и хистология.

Следователно, целите на настоящото проучване са да се разграничи загубата на структурно окабеляване от „слабата активация“ на латералните невронни мрежи (LC), да се разграничи приносът на амилоида и имунния клирънс, да се демонстрира причинно-следствена връзка, използвайки генетично инхибиране на фагоцитозата, и да се съпоставят откритията при мишки с ранната AD при хора. Ако „слабата връзка“ наистина се намира по протежение на LC→OB пътя, това отваря три практически направления: биомаркери на продромалната мрежа (прости обонятелни тестове + целенасочено булбарно невроизобразяване), нови точки на интервенция (модулация на разпознаването на сигнала „изяж ме“ на микроглията) и промяна на парадигмата в ранната диагностика от „вездесъщ амилоид“ към уязвимостта на специфични невронни мрежи.

Какво точно откриха?

• Най-ранният удар е върху обонятелната луковица. В модела App NL-GF първите признаци на загуба на аксони в LC се появяват между 1-2 месеца и достигат ~33% загуба на плътност на влакната до 6 месеца; в хипокампуса и кората, разпадът започва по-късно (след 6-12 месеца). На този етап броят на самите LC неврони не се променя - страдат аксоните.
• Не „всички модалности като цяло“, а селективно LC→OB. Холинергичните и серотонинергичните проекции в обонятелната луковица не изтъняват в ранните етапи, което показва специфичността на лезията на норепинефриновата система.
• Поведението потвърждава механизма. Мишките са по-малко успешни в намирането на скрита храна и по-малко склонни да изследват аромат (ванилия) до 3-месечна възраст - най-ранната поведенческа проява, описана в този модел.
• Не базална NA, а „фазов отговор“. С помощта на флуоресцентния сензор GRAB_{NE} беше показано, че миризмата на болни мишки предизвиква предизвикано освобождаване на норепинефрин в луковицата за различни одоранти.
• Микроглията „изяжда“ аксоните на латералните влакна (LC). Ключовият спусък е външното излагане на фосфатидилсерин върху аксоновите мембрани; микроглията разпознава този „маркер“ и фагоцитира влакната. Генетичното намаляване на фагоцитозата запазва аксоните на LC и частично запазва обонянието.

Важен детайл: ранната загуба на LC влакна в обонятелната луковица не е свързана едновременно с количеството на извънклетъчния Aβ. Това измества фокуса от „плаките“ към уязвимостта на специфичната мрежа и имунното прочистване. А опитът за хемогенетично „увеличаване на обема“ на останалите LC аксони не възстанови поведението - така че не става въпрос само за слаба активация, а за структурна загуба на окабеляване.

Какво се показа у хората

• PET сигнатура на микроглията в обонятелната област. Пациенти с продромална болест на Алцхаймер (SCD/MCI) имат повишен TSPO-PET сигнал в обонятелната луковица - подобно на рано заболелите мишки. Това, съдейки по сравнението мишка/човек, отразява по-висока плътност на микроглията, а не само тяхното „активиране“.
• Хистологията потвърждава загубата на LC влакна. В постмортални проби от обонятелната луковица, ранните случаи на Алцхаймер (Braak I-II) имат по-ниска плътност на NET+ (LC axon marker) в сравнение със здрави пациенти. В по-късните етапи тя не намалява допълнително - ранният „прозорец на уязвимост“ вече е затворен.
• Обонятелните тестове „узряват“ заедно с процеса. В продромалния период се вижда тенденция към хипосмия, с изявена диагноза - надеждно влошаване на разпознаването на миризми.

Защо това е важно?

• Ранен диагностичен прозорец: Комбинирането на прости обонятелни тестове с целенасочено невроизобразяване (напр. TSPO-PET на обонятелната луковица) може да открие специфични за мрежата промени, преди да се появят когнитивни оплаквания.
• Нова точка на приложение на терапията. Ако хипосмията при Алцхаймер се задейства от микроглиална фагоцитоза на аксони на LC, тогава целите са сигналните пътища за разпознаване на фосфатидилсерин и „изяждане“ на аксони. Спирането на този процес в ранните етапи означава потенциално запазване на мрежовата функция.
• Промяна на парадигмата. Не всички ранни симптоми са продиктувани от амилоид: уязвимостта на специфични невронни мрежи (LC→OB) и „санитарните“ процеси на имунната система може да са по-първични във времето.

Малко физиология, за да свържем точките

• Локусът коерулеус е основният източник на норепинефрин за предния мозък; той регулира будността, вниманието, паметта и сензорното филтриране, включително обонянието. Неговата цялост е ранен предсказващ фактор за когнитивен спад.
• Обонятелната луковица е първият „сравнител“ на миризмите; норепинефринът от LC фино настройва работата ѝ, включително обучението на миризми. Загуба на входен сигнал → по-лошо съотношение сигнал/шум → хипосмия.
• Микроглията е „имунните градинари“ на мозъка: обикновено те подрязват синапсите и премахват отломки. Но ако фосфатидилсерин (обикновено скрит вътре в мембраната) се появи върху аксон, това е като етикет „изхвърляне“ – и мрежовият клон се губи.

Какво означава това на практика - днес

• Обмислете обонятелния скрининг при хора в риск (фамилна анамнеза, оплаквания от „липсващи миризми“) и при леки когнитивни нарушения - той е евтин и информативен.
• Изследователските протоколи трябва да включват обонятелно тестване и TSPO-PET на обонятелната луковица като ранни маркери за уязвимост на мрежата.
• Фармакологията в ранен етап трябва да разглежда не само амилоид/тау, но и оста LC↔микроглия↔обонятелна луковица - от рецепторите за разпознаване на фосфатидилсерин до регулаторите на фагоцитозата.

Ограничения

• Мишка ≠ човек. Основните механизми са показани в модела; за хората има подкрепящи доказателства (TSPO-PET, аутопсични срези), но причинно-следствената верига трябва да бъде доказана в клинични проучвания.
• Малки човешки кохорти. TSPO-PET е проведен в малка група; връзката между нивото на булбарния сигнал и обонятелната динамика остава да бъде изяснена.
• Трудността при насочване към микроглията. Невъзможно е напълно да се „изключи“ фагоцитозата - мозъкът се нуждае от нея. Въпросът е във фината настройка и правилната фаза на заболяването.

Заключение

При болестта на Алцхаймер „липсващите миризми“ може да са пряка последица от ранната загуба на LC норепинефринови влакна в обонятелната луковица, задвижвана от микроглия; това отваря вратата към мрежови биомаркери и ранна интервенция, преди да настъпи значителна загуба на паметта.

Източник: Meyer C. et al. Ранната загуба на норадренергични аксони в Locus Coeruleus води до обонятелна дисфункция при болестта на Алцхаймер. Nature Communications, 8 август 2025 г. Отворен достъп. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8