Насочване към далака: Нов начин за доставяне на лекарства за лупус

Университетът в Хюстън е разработил концепция за специфично за слезката доставяне на лекарства за системен лупус еритематозус (СЛЕ). Екипът на биоинженера Тианфу Ву получи награда от 1 милион долара от Министерството на отбраната на САЩ за създаването на липидни наночастици, които са „насочени“ към слезката: частиците са модифицирани с маноза, така че да се свързват с манозни рецептори върху имунните клетки в слезката - В-клетки, плазмоцитоидни дендритни клетки и макрофаги. Идеята е да се модулира имунният отговор точно там, където се обостря, вместо да се „залива“ цялото тяло със системна имуносупресия.

Предистория на изследването

Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е мултисистемно автоимунно заболяване, основано на автоактивирани В-клетки и интерферонов (IFN) отговор, особено производството на IFN-α от плазмоцитоидни дендритни клетки (pDC). Тези оси - В-клетки и интерферон - понастоящем са основните терапевтични цели (белимумаб срещу активирането на В-клетките, анифроломаб срещу IFN-α рецептора), но тяхната ефективност е ограничена от хетерогенността на заболяването и цената на системната имуносупресия.

Ключовият „възел“ на патогенезата е слезката: тук са концентрирани фоликули и маргинална зона, образуват се спонтанни автоимунни герминативни центрове, натрупват се pDC и се случва „хранене“ на патологични B-клетъчни отговори. Следователно, слезката не е просто орган „наблюдател“, а активен етап на генериране на автоантитела, откъдето се задействат системни ефекти. Точковото въздействие върху клетките в слезката теоретично е способно да потуши „искрата“ на заболяването, преди то да се разпали в цялото тяло.

Технологично, подобен целенасочен подход е възможен благодарение на напредъка в липидните наночастици (LNPs) и насочването към манозния рецептор (MR/CD206), който се експресира върху макрофаги и дендритни клетки. Модифицирането на частиците с маноза подобрява тяхното усвояване от клетки, носещи CD206, а промените в липидния състав спомагат за „изместване“ на тропизма на LNPs към далака. Вече е доказано, че конюгатите/наночастиците, насочени към маноза, ефективно доставят РНК товар до макрофаги/дендритни клетки, а включването на специфични липиди подобрява отлагането в слезката.

На този фон, екип от Университета в Хюстън предложи и получи финансиране за първата система за доставяне, специфична за слезката, за системен лупус еритематозус (СЛЕ): модифицирани с маноза LNP, насочени към В-клетките на слезката, pDCs и макрофагите. Идеята е да се модулира имунният отговор локално, намалявайки честотата на обострянията с по-малък риск от системни странични ефекти в сравнение с широката имуносупресия или пълното изчерпване на В-клетките. Ако концепцията бъде валидирана в предклинични и ранни фази на проучвания, това ще бъде стъпка към органо-специфични стратегии за лечение на автоимунни заболявания.

Защо това е важно?

Настоящите схеми за лечение на системен лупус еритематозус (СЛЕ) често са компромис между контрола на заболяването и разходите за инфекции, цитопении, органна токсичност и кумулативни увреждания. Слезката е „пазител на кръвния поток“, филтър и място за лимфоцити, което я прави критична за патогенезата на лупуса. Пренасочването на фокуса към органа източник има потенциал да намали системните странични ефекти и да овладее по-добре обострянията.

Как би трябвало да работи

• Платформа: липидни наночастици (LNP), добре познати от mRNA ваксини.
• Насочване: Маноза върху повърхността на частиците за насочено свързване с манозни рецептори в далака.
• Клетъчни мишени: В-клетките, pDCs и макрофагите са ключови двигатели на автоимунния отговор при системен лупус еритематозус (СЛЕ).
• Целта: селективна имуномодулация в далака, вместо тотална имуносупресия или пълно „разрушаване“ на В-клетките.

По какво се различава подходът от стандартната терапия?

• Органна специфичност спрямо системни ефекти: по-малко „увреждане от щам“ върху останалата част от имунната система.
• Фина настройка на реакцията вместо „авариен прекъсвач“: целта е да се намали патологичната активност, като същевременно се запазят защитните функции на В-клетките.
• Нова логика на развитие: отчитане на факта, че една и съща молекулярна мишена може да се държи различно в различните органи (слезка спрямо „крайни органи“ - бъбрек, сърце, ЦНС).

Какво може да даде това на пациентите?

• По-малко инфекции и странични ефекти в сравнение с широко разпространената имуносупресия.
• По-добър контрол на обострянията чрез насочване към „възела“ на патологичния имунен отговор.
• Персонализиране на лечението: различни „входни портали“ за лекарства в зависимост от това къде възпалението е най-активно при конкретния пациент.

Какво все още не е ясно

• Предклиничното разработване предстои: необходимо е да се докажат биоразпределението, дозозависимостта и безопасността при животни, а в ранните фази и при хора.
• Мониторинг на място: необходими са маркери/скенери, за да се потвърди натрупването в далака и действието върху специфични клетъчни популации.
• Мащабиране и регулаторен път: възпроизводимост на производството на LNP, стабилност на насочването към маноза, критерии за ефективност за клинични изпитвания.

Какво следва?

Според авторите, това може да е първото специално разработено насочване към слезката за системен лупус еритематозус (СЛЕ). Следващите стъпки са предклинични тестове, валидиране на „насочването“ и подготовка за ранни клинични фази. Ако концепцията проработи, тя би могла да отвори вратата към специфични за органите стратегии за други автоимунни заболявания, при които ключови събития се случват в лимфоидните органи.

Източник: Университет на Хюстън - „Професор от Университета на Хюстън създава нова система за доставяне на лекарства за борба с лупуса“ (18 август 2025 г.).