„Кръвна възраст“ срещу рак на червата: Епигенетичният часовник предсказва риска при жени в постменопауза

Изследователите показаха, че епигенетичната възраст - възрастта, изчислена от ДНК метилирането в белите кръвни клетки - е свързана с бъдещ риск от колоректален рак (КРР). При жени в постменопауза, „по-възрастната“ кръв и ускореното стареене според епигенетичния часовник предсказват по-висока вероятност за развитие на КРР след години наблюдение. В същото време, здравословната диета изглажда повишения риск, а поносимостта към ранно отстраняване на двата яйчника (пременопаузална оофоректомия) на фона на ускорено епигенетично стареене, напротив, е съпроводена със забележимо увеличение на риска. Авторите смятат, че преддиагностичните (преди откриване на рак) маркери за биологично стареене могат да помогнат за по-точния подбор на жени за скрининг.

Предистория на изследването

Колоректалният рак обикновено е тумор, свързан с възрастта: около 90% от новите случаи се появяват след 50-годишна възраст. Но „паспортните“ години са лошо обяснение защо връстниците развиват заболяването толкова различно: реалната, биологична възраст отразява натрупаните влияния на околната среда и навиците (затлъстяване, активност, хранене), които пренастройват епигенома - предимно модела на метилиране на ДНК. Оттук и интересът към епигенетичния часовник (DNAm-age): той е в съответствие с хронологичната възраст в много тъкани и улавя влиянието на начина на живот върху молекулярните функции във времето.

В същото време, ДНК сигналите в туморната тъкан се държат парадоксално: поради „подмладяването“ на клона (разширяване на пула от стволови/прогениторни клетки), часовникът в самия тумор често показва „най-младата“ възраст, което ги прави слаби предиктори за риск. По-логично е да се търси прогностичен маркер преди поставяне на диагнозата и в кръвта: левкоцитите са достъпна тъкан, където епигенетичният часовник може да регистрира системните механизми на канцерогенезата чрез имунните и метаболитните вериги на кръвта и кумулативните ефекти от начина на живот.

За да намалим шума от расовите различия в стареенето на епигенома и хетерогенността на извадката, ние се фокусирахме върху бели жени в постменопауза от проспективната кохорта WHI и валидационната извадка EPIC-Italy, измервайки преддиагностичната възраст на ДНК-мембрано, използвайки три установени часовника (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Този дизайн ни позволява да оценим дали ускореното епигенетично стареене предсказва бъдещ риск от колоректален рак и дали тази връзка варира в зависимост от модифицируеми фактори като качество на диетата, активност, антропометрия и репродуктивни интервенции, като например двустранна оофоректомия в пременопауза.

Мотивацията е практична: ако „кръвната възраст“ наистина обхваща уязвимостта към колоректален карцином и връзката ѝ се смекчава от здравословна диета, такъв маркер може да бъде вграден в персонализирани скринингови траектории - кого да се обади за колоноскопия по-рано и кого да наблюдава по-често. В същото време, сравняването на кръвни с тъканни комплекти (TCGA, GEO) изяснява защо прогнозата чрез туморна тъкан се оказва „по-млада“ и предсказва риска по-лошо, докато кръвните изследвания преди поставяне на диагнозата са по-информативни за превенция.

Как беше осъществено?

Работата се основава на данни от WHI, голяма проспективна кохорта от жени в постменопауза в Съединените щати. Базата данни включва 955 бели участнички без рак в началото на проучването; при средно 17 години проследяване, 29 от тях са развили първичен колоректален карцином (КРК). Епигенетичната възраст е оценена с помощта на три разпознати „часовника“ - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - в ДНК на периферни кръвни левкоцити, взети много преди диагнозата. Резултатите са потвърдени в независима кохорта EPIC-Italy (79 случая на КРК и 340 контроли) и са сравнени с тъканни данни от TCGA и GEO, където е анализирано метилирането в тумора и съседната нормална тъкан. Моделите са взели предвид познати рискови фактори (ИТМ, обиколка, хранене, алкохол, тютюнопушене, активност) и състава на левкоцитите за „часовника“.

Основното е в числата

Авторите директно тестваха: ако епигенетичната възраст е по-стара от паспортната възраст (ускорение), какво се случва с риска от колоректален карцином през следващите години?

• За всяка „+1 година“ епигенетична възраст е имало приблизително +10% увеличение на риска от бъдещ колоректален рак. Когато се анализира по „десетилетия“, ефектът е бил още по-драматичен: +10 години възраст на ДНК съответстват на ~4-кратно увеличение на риска.
• Когато ускореното/забавеното стареене беше изразено като категории (ACC - ускорено срещу DCC - забавено), жените с ускорено стареене имаха по-кратко време до рак и риск приблизително 5-10 пъти по-висок от жените със забавено стареене.
• Модифицируемите фактори не са просто „фон“: при жени със здравословна диета не е имало повишен риск сред „ускореното стареене“ в сравнение с „бавното стареене“. Ранната двустранна оофоректомия, комбинирана с ускорено стареене, е била свързана със значително по-висок риск от колоректален колоректален рак.

Защо това е важно?

КПК е тумор, свързан с възрастта, но паспортната възраст е лошо обяснение защо двама връстници имат различни рискове. Епигенетичният „часовник“ записва биологични следи от околната среда и навиците - от наднормено тегло до активност - и следователно може да се превърне в биомаркер за предварителен скрининг, особено ако се комбинира с въпросник за начина на живот. Също така е критично важно тъканният часовник в самия тумор парадоксално да дава „по-млада“ възраст поради „подмладяването“ на раковите клетки (разширяване на стволовия/прогениторния пул), така че именно кръвта преди диагнозата изглежда по-подходяща за прогноза.

Детайли, които си струва да се разгледат по-отблизо

В раздела за асоциациите на „часовника“ с обичайните рискови фактори, авторите откриват очакваните тенденции: колкото по-висок е ИТМ и съотношението талия-ханш, толкова „по-стар“ е часовникът, а физическата активност е свързана с по-малко ускорение (около минус „една година“ според AgeAccelDiff). Някои поведенчески сигнали са двусмислени и зависят от това дали разглеждаме цялата извадка или само жените, които впоследствие са развили колоректален рак (напр. за алкохол и тютюнопушене). Това подчертава, че „часовникът“ е кумулативният отпечатък на много влияния, а не линията на един-единствен навик.

Какво може да означава това на практика

Идеята е проста: да се оцени „възрастта на кръвта“ години преди евентуално заболяване и да се засили превенцията именно там, където ускорението на стареенето е най-силно изразено.

• За кого е особено важно: жени на 50+ години с рискови фактори за колоректален карцином (затлъстяване, ниска активност, висок WHR), както и жени с двустранна оофоректомия в пременопауза.
• Как да действаме разумно: увеличете скрининга и интервенциите в начина на живот в групата с ускорено епигенетично стареене, като се фокусирате върху качествена диета - в проучването именно това неутрализира допълнителния риск.
• Къде са границите на метода: днес той е научен инструмент, а не рутинен анализ; необходими са стандарти, прагове и оценка на клиничната полза, освен обичайните предиктори (фамилна анамнеза, полипи, тест за окултна кръв в изпражненията, колоноскопия).

Силни страни и ограничения

Това е проспективен дизайн с преддиагностична кръв и валидиране в независима кохорта; авторите допълнително сравниха кръвни с тъканни данни. Броят на случаите в основната извадка обаче е малък (n=29) и цялата основна кохорта са били бели жени в постменопауза, което ограничава преносимостта. Заключенията за подгрупите въз основа на комбинациите от начин на живот може да са нестабилни поради малкия брой; валидационните набори имаха малко ковариации, а платформите за метилиране се различаваха (450 000 спрямо EPIC) - въпреки че авторите провериха дали това не нарушава оценката на „часовника“. И накрая, епигенетичният часовник все още не е причинно-следствен фактор, а маркер за риск.

Какво следва?

Екипът предлага да се създаде „колоничен“ епигенетичен часовник, който отчита микробиома и диетата, и да се тества дали интервенциите в начина на живот намаляват епигенетичното ускорение и действителния риск от колоректален карцином. Ако алгоритмите и праговете могат да бъдат стандартизирани, „кръвната възраст“ би могла да бъде включена в персонализирани скринингови траектории: кой трябва да се подложи на колоноскопия по-рано, кой трябва да се наблюдава по-често и кой се нуждае от основни тестове.

Кратко напомняне от статията

• Какво представляват AgeAccelDiff и IEAA?
  AgeAccelDiff е „с колко часовникът е изпреварил паспортната възраст“; IEAA е „вътрешно“ ускорение на стареенето (остатъкът от „часовника“ след отчитане на състава на кръвните клетки). И двата показателя бяха използвани като непрекъснати и двоични показатели.
• Какъв „часовник“ е бил отброен?
  Класическият метод на Хорват, Ханъм и Ливайн (PhenoAge) - те са в добро съответствие с паспортната възраст в различни тъкани и са чувствителни към сумата от генетични и поведенчески ефекти.
• С колко се е увеличил рискът?
  ~+10% за всяка „допълнителна“ епигенетична година, ~×4 за всеки „+10 години“; ACC (ускорение) спрямо DCC (забавяне) - приблизително ×5-10. Това са оценки в рамките на изследваните извадки; за практиката те трябва да бъдат потвърдени в по-големи проучвания.

Източник: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Епигенетична възраст и фенотипове на ускорено стареене: туморен биомаркер за предсказване на колоректален рак. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276