Идентифициран е протеин, отговорен за генетично възпалително заболяване

Екип от изследователи, ръководен от д-р Хироцугу Ода от CECAD Cluster of Excellence for Aging Research в университета в Кьолн, е открил ролята, която определен протеинов комплекс играе в някои форми на имунна дисрегулация. Този резултат може да доведе до разработването на нови терапевтични подходи, насочени към намаляване на автоинфлацията и „възстановяване“ на имунната система на пациенти, страдащи от генетична дисфункция на този протеинов комплекс.

Проучването, озаглавено „Загубата на функция на биалелния човешки SHARPIN индуцира автовъзпаление и имунодефицит“, е публикувано в списание Nature Immunology.

Линейният убиквитин-сглобяващ комплекс (LUBAC), съставен от протеините HOIP, HOIL-1 и SHARPIN, отдавна е признат за критичната си роля в поддържането на имунната хомеостаза. Предишни проучвания върху мишки показват тежките последици от загубата на SHARPIN, водеща до тежък дерматит поради прекомерна смърт на кожните клетки. Специфичните последици за здравето от дефицита на SHARPIN при хората обаче остават неясни.

Изследователският екип съобщава за първи път за двама души с дефицит на SHARPIN, които проявяват симптоми на автоинфлация и имунодефицит, но неочаквано не показват дерматологични проблеми, както при мишките.

При по-нататъшно изследване е установено, че тези индивиди имат нарушен каноничен NF-κB отговор, важен път на имунния отговор. Те също така са имали повишена податливост към клетъчна смърт, индуцирана от членове на суперсемейството на тумор некрозис фактора (TNF). Лечението на един пациент с дефицит на SHARPIN с анти-TNF терапия, която специфично инхибира индуцираната от TNF клетъчна смърт, е довело до пълно разрешаване на автоинфлацията на клетъчно ниво и в клиничната картина.

Проучването показва, че прекомерната и неконтролирана клетъчна смърт играе критична роля в генетичните възпалителни заболявания при хора. Екипът на Ода добави дефицита на SHARPIN като нов член на група генетични възпалителни заболявания при хора, които те предлагат да нарекат „вродени грешки на клетъчната смърт“.

Защита срещу имунна дисрегулация. Проучването е инициирано в лабораторията на д-р Дан Кастнер в Националните здравни институти (NIH) в Съединените щати. Учените там са имали възможността да наблюдават един пациент с необясними епизоди на треска, артрит, колит и имунна недостатъчност, започнали в детството.

След получаване на информирано съгласие, те извършиха екзомно секвениране на пациента и членовете на неговото семейство и установиха, че пациентът има опустошителен генетичен вариант в гена SHARPIN, който води до неоткриваеми нива на протеина SHARPIN. Те също така откриха, че клетките на пациента показват повишена склонност към смърт както в култивирани клетки, така и в биопсии на пациента.

Дефицитът на SHARPIN при хора причинява автовъзпаление и чернодробна гликогеноза. Източник: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Екипът също така установи, че развитието на лимфоидни зародишни центрове – специализирани микроструктури в аденоидите, които са критични за узряването на В-клетките на имунната ни система и следователно за производството на антитела – е значително намалено поради повишената смърт на В-клетките. Тези открития обясняват имунодефицита на пациентите и подчертават важната роля на LUBAC за поддържане на имунната хомеостаза при хората.

„Нашето проучване подчертава критичното значение на LUBAC за защитата срещу имунна дисрегулация. Чрез изясняване на молекулярните механизми, лежащи в основата на дефицита на LUBAC, ние проправяме пътя за нови терапевтични стратегии, насочени към възстановяване на имунната хомеостаза“, каза Ода, водещ автор на изследването.

Той добави: „Един от пациентите с дефицит на SHARPIN е бил прикован към инвалидна количка в продължение на години, преди да го видим за първи път. Глезените му бяха възпалени и беше твърде болезнено да ходи. Генетичната диагноза ни позволи да се насочим към правилния молекулярен път, който е в основата на неговите състояния.“

Откакто пациентът започна да получава анти-TNF терапия, той е без симптоми от близо седем години. „Като клиницист и учен, аз съм доволен, че имам възможността да повлияя положително на живота на един пациент чрез нашето изследване“, заключи Ода.