Генетичният анализ разкрива двупосочна връзка между чревните бактерии и риска от безсъние

В отвореното списание General Psychiatry е публикувано генетично-микробиомно проучване: някои групи чревни бактерии увеличават или намаляват вероятността от безсъние, а самото безсъние променя състава на тези бактерии. Авторите са използвали метода на Менделовата рандомизация и са комбинирали огромни масиви от данни - 386 533 души от GWAS за безсъние и 26 548 души от два микробиомни консорциума. Резултатът: открити са 14 бактериални групи, свързани с по-висок риск от безсъние (с 1-4% за всяка група) и 8 групи с по-нисък риск (с 1-3%). В същото време, хората с безсъние показват значителни промени в изобилието на отделни таксони (например Odoribacter): при някои - спад с 43-79%, при други - увеличение с 65% -> 4 пъти.

Предистория

Безсънието е едно от най-често срещаните нарушения на съня (до 10–20% от възрастните; дори по-високо при възрастните хора) и значителен рисков фактор за депресия, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и метаболитни нарушения. На фона на ограничената ефективност на симптоматичната терапия, нараства интересът към мишените на „оста черва-мозък“, където микробите и техните метаболити влияят на възпалението, оста на стрес HPA, невротрансмитерите и циркадните ритми.

• Биологични улики са съществували още преди „генетиката“. Микробните продукти, особено късоверижните мастни киселини (напр. бутират), са свързани с подобрен сън в предклинични и ранни клинични изследвания; метаболизмът на триптофан → серотонин/мелатонин в микробиотата е друг правдоподобен път за повлияване на съня.
• Проблемът с по-старите изследвания е причинно-следствената връзка. Голяма част от ранните изследвания са били наблюдателни: диетата, лекарствата и начинът на живот влияят както на микробиотата, така и на съня, така че е трудно да се разбере кое е причината и кое е следствието. Оттук и преминаването към инструменти, които са устойчиви на объркващи фактори, като например Менделовата рандомизация (MR).
• Защо микробиотичният магнитен резонанс (MR) стана възможен едва наскоро. Появиха се големи консорциуми от микробиоми и GWAS с отворени агрегирани данни:
  • Международното проучване MiBioGen (>18 000 участници) показа, че вариациите в гените на гостоприемника (напр. LCT, FUT2) са свързани с изобилието на отделните таксони;
  • Холандският проект за микробиом (≈7 738 индивида, Nat Genet, 2022) е изяснил „наследствената част“ на микробиотата. Тези комплекти са се превърнали в „генетични инструменти“ за ЯМР анализи.
• А от страна на съня има и големи „генетични карти “. Големите GWAS (геоморфологични аномалии на съня) върху безсънието обхващат стотици хиляди до милиони участници, идентифицирайки десетки до стотици рискови локуси и предоставяйки данни за двупосочен MR („микроб → риск от безсъние“ и „безсъние → състав на микробиотата“).
• Какви интервенции вече са намекнали. Систематични прегледи и мета-анализи на пробиотици/пребиотици показват малки подобрения в субективното качество на съня, но с висока хетерогенност на щамове, дози и популации - т.е. без твърд отговор на въпроса „защо и за кого работи“. Генетичните методи помагат да се идентифицират кои специфични групи бактерии са потенциално причинно-следствено свързани със съня и си струва да бъдат клинично тествани. Защо е необходимо ново проучване. Да се комбинира „голямата генетика“ върху безсънието (≈386 хиляди) с най-голямото проучване за микробиоми-GWAS до момента (MiBioGen + DMP, общо ≈26,5 хиляди) и да се тества за двупосочна причинно-следствена връзка: кои таксони увеличават/намаляват риска от безсъние и как генетичната предразположеност към безсъние преструктурира микробиотата. Такъв дизайн е по-устойчив на объркване и обратна причинно-следствена връзка, отколкото класическите наблюдения.
• Ограничения, които трябва да се имат предвид: Микробиотата е силно зависима от държава/етническа принадлежност/диета и повечето референтни GWAS са с европейски произход; 16S подходите към анотирането на таксоните по различен начин; дори MR е обект на плейотропия, ако генетичните инструменти влияят на резултата чрез алтернативни пътища (оттук MR-Egger, тестове за хетерогенност и др.). Клиничните заключения изискват рандомизирани контролирани проучвания с проверени щамове/метаболити и обективни показатели за съня.

Какво точно направиха?

• Взехме най-обширните обобщени данни, налични днес:
  • GWAS за безсъние - 386 533 участници;
  • Генетично индексиран микробиом: MiBioGen (18 340 индивида) и Dutch Microbiome Project (8 208 индивида).
    71 често срещани бактериални групи бяха анализирани заедно.
• Използвахме двупосочна Менделова рандомизация (множество методи и чувствителни тестове), за да проверим причинно-следствените връзки: „микроб → безсъние“ и „безсъние → микроб“. Това намалява риска от объркване с фактори, свързани с начина на живот, и обръща причинно-следствената връзка.

Основни резултати

• Кои микроби „тласкат“ към безсъние. Само 14 групи показват положителна причинно-следствена връзка с риска от безсъние (около +1–4% към вероятността), а 8 показват защитна връзка (−1–3%). Сред маркерите, по които валидационните набори се сближават, родът/класът Odoribacter се откроява.
• Безсънието „прекроява“ микробиома. Генетично предсказаната предразположеност към безсъние е свързана с рязко намаляване на числеността на 7 групи (−43…−79%) и увеличение на 12 групи (+65% до повече от 4 пъти). Това е важен аргумент в полза на двупосочна връзка.
• Статистиката е валидна. Авторите не са открили доказателства за силна хоризонтална плейотропия – тоест, ефектът вероятно се проявява чрез микробни фактори, а не чрез външни пътища.

Защо това е важно?

Досега наблюдавахме предимно корелации между нарушенията на съня и чревната флора. Ето една голяма стъпка към причинно-следствената връзка: генетичните инструменти показват, че някои микробни групи влияят върху риска от безсъние, а безсънието променя тези групи в отговор. Това отваря пътя към ориентирани към микробиома подходи за превенция и терапия – от пребиотици/пробиотици до диетични стратегии и потенциално до по-целенасочени интервенции.

Как може да работи (механични улики)

Работата не доказва специфични механизми, но се вписва в логиката на оста микробиом-черва-мозък: микробите и техните метаболити (напр. късоверижни мастни киселини, невротрансмитерни молекули) модулират имунния отговор, възпалението, оста на стрес HPA и невронните мрежи, участващи в регулирането на съня. Последните предклинични и клинични наблюдения свързват например бутирата и бактериите, които го произвеждат, с по-добър сън; тази работа косвено потвърждава, че промените в „производствените линии“ на микробиома могат да променят съня.

Какво означава това „на практика“ сега?

• Това не е списък с „добри“ и „лоши“ бактерии за самолечение: ефектите са малки по величина и зависят от контекста (диета, лекарства, съпътстващи заболявания).
• Умните стъпки са същите, които насърчават „здравословния“ микробиом: разнообразие от растителни храни, фибри, ферментирали храни (освен ако не са противопоказани), умереност с алкохола, упражнения, управление на стреса.
• За хора с хронично безсъние, клиничните изпитвания на целенасочени микробни интервенции са обещаващи, но те все още предстоят.

Ограничения

• Съставът на микробиома варира значително в различните страни/етнически групи; по-голямата част от данните са от европейски произход и обобщаемостта на резултатите е ограничена.
• Използвани са генетични заместители на микроби (данни от 16S/метагеномни консорциуми), а не директни измервания при същите индивиди, както в GWAS за инсомния.
• Диетата, начинът на живот и лекарствата (включително хапчета за сън), които влияят на микробиома, очевидно не са били включени в анализа. Това означава, че това са предварителни причинно-следствени доказателства, които изискват клинично тестване.

Какво следва?

Авторите предлагат тестване на стратегии за микробиома като допълнение към стандартната терапия за безсъние и използване на микробни сигнатури като биомаркери за отговор (персонализация на терапията). Логичен път: пилотни рандомизирани контролирани проучвания на пребиотици/пробиотици с обективни показатели за съня (актиграфия/полисомнография) и метагеномика на целия геном преди/след.

Източник: статия в General Psychiatry (Изследване на двупосочни причинно-следствени връзки между чревната микробиота и безсънието, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )