Експерименталната терапия може да доведе до универсално антивирусно лекарство

В Science Translational Medicine е описана експериментална широкоспектърна антивирусна терапия: набор от 10 интерферон-индуцируеми гена (ISG) се доставя до клетките чрез иРНК в липидни наночастици. Това краткосрочно „включване“ на антивирусни протеини спира репликацията на вируси в клетъчна култура и отслабва заболяването при хамстери и мишки, заразени с грип и SARS-CoV-2. Ефектът трае приблизително 3-4 дни и е предназначен като инструмент за бърза защита срещу огнища на неизвестни вируси.

Предистория

Защо изобщо е необходим „универсален“ антивирусен препарат?
Класическите лекарства и ваксини обикновено са насочени към специфичен вирус и/или щам. Това оставя „дупка“ през първите седмици след появата на нови патогени и когато се появи резистентност. Следователно, нараства интересът към антивирусни препарати, насочени към гостоприемника – лекарства, които активират или коригират собствените защитни пътища на гостоприемника и по този начин осигуряват широк спектър на действие. Такива подходи са потенциално по-трудни за заобикаляне от вирусните мутации и може да работят, докато не се появят целенасочени лекарства и ваксини.

Защитата с интерферон и ISG са естественият „щит“ на клетката.
Интерфероните тип I задействат експресията на стотици гени, индуцирани от интерферон (ISG), чиято комбинирана работа потиска вируса на различни етапи от жизнения цикъл. За много ISG механизмите са известни (MxA, OAS/RNase L, IFIT и др.), за някои те все още се изучават, но принципът на „многофакторната стена“ е добре установен. Идеята за „временно включване“ на ядрото на тази програма синтетично изглежда логична.

„Експеримент“ с човешката природа: дефицит на ISG15.
Наблюдения на хора с наследствен дефицит на ISG15 подсказват централната хипотеза на новата работа: в човешките клетки липсата на ISG15 премахва инхибирането на регулатора USP18 и води до удължен IFN-I сигнал; такива клетки проявяват повишена резистентност към редица вируси (в култура и първични клетки). Това се различава от мишките и подчертава видовата специфичност на интерфероновата мрежа.

Защо е необходим мРНК „коктейл“ от няколко ISG?
Отделните ISG действат върху различни възли от вирусния цикъл; комбинация от няколко гена теоретично осигурява адитивна/синергична бариера и намалява шансовете вирусът да „проникне“. Прецеденти за широкия антивирусен потенциал на отделните ISG вече са описани, но паралелната експресия на „десетки“ ключови ISG е опит да се доближи клетката до физиологично състояние на „готовност за интерферон“ без системно приложение на IFN и неговите странични ефекти.

Доставка в белите дробове: защо е трудна и уместна.
За респираторните вируси локалната защита в дихателните пътища е оптимална. Липидните наночастици (LNPs) са доказана платформа за доставка на иРНК, но интраназалният/инхалационен път има специални изисквания: стабилност по време на аерозолизация, преминаване през слуз и повърхностноактивно вещество, „настройване“ на състава (напр. PEG-липид) и пътя на приложение. Това е активно проучвано през последните години.

По какво се различава тази нова работа от предишни усилия?
Авторите в Science Translational Medicine са съставили мулти-мРНК коктейл от 10 ISG в една LNP формула, приложили са го локално в дихателните пътища на гризачи и са демонстрирали краткосрочно (≈3–4 дни) широкоспектърно „антивирусно състояние“ срещу грип и SARS-CoV-2 – както профилактично, така и с терапевтичен ефект в модела. Концептуално това е мост към ранните дни на епидемията, докато няма специфична терапия.

Ограничения на подхода и въпроси за бъдещето.
Това все още е предклинично (клетки, мишки, хамстери); необходими са оптимизиране на доставянето до белите дробове, изучаване на токсикологията, честота на „презареждане“ на защитата без прекомерно възпаление и съвместимост с формирането на адаптивен имунитет. Областта, насочена към гостоприемника, се развива активно, но изисква деликатен баланс между ефективност и безопасност.

Идея, вдъхновена от рядък имунен дефект

Основата са наблюдения на хора с дефицит на ISG15: техният път на интерферон тип I е хронично слабо активиран и клетките им са изненадващо устойчиви на много вируси. Екипът на Дюшан Богунович реши да не изключва ISG15 (което би имало десетки странични ефекти), а селективно да „включи“ дузина ключови ISG, които осигуряват основната антивирусна броня.

Как работи прототипът

• Една липидна наночастица съдържа 10 мРНК, кодиращи избрани ISG.
• След като навлязат в клетките, те синтезират десет „пазители“ на вродения имунитет в продължение на няколко часа или дни, създавайки временно антивирусно състояние.
• Ключова идея: ниска доза и кратка експресия → по-малко възпаление, отколкото при хора с вроден ISG15 дефект, но достатъчно, за да държи вируса настрана.

Какво беше показано в работата

• In vitro: защита на клетките от различни вируси; авторите „все още не са открили вирус, който би пробил“ такава бариера (внимание: става въпрос за клетъчна култура).
• In vivo (гризачи): при профилактично приложение под формата на капки „в белите дробове през носа“, лекарството намалява репликацията и тежестта на заболяването по време на грип и SARS-CoV-2 инфекция.
• Продължителност: приблизително 3-4 дни защита; авторите позиционират това като „мост“ за рисковите групи (медицински работници, старчески домове, семейства на пациенти) през първите дни на епидемията.

Защо това е важно?

Повечето антивирусни лекарства и ваксини са специфични за един единствен патоген. Подходът, основан на гена, зависим от гостоприемника, предлага възможност за широк спектър на действие - дори когато патогенът все още не е идентифициран. В същото време, временното активиране на вродената защита не пречи на формирането на памет (адаптивен имунитет) към самия вирус.

Ограничения и отворени въпроси

• Засега това е предклинично: клетки, мишки, хамстери. Все още има път, по който трябва да се достигне до хората.
• Доставката до белите дробове е пречка: трябва да подобрим ефективността на достигането на наночастиците до правилните клетки.
• Прозорец за ефикасност и безопасност: колко стабилен е ефектът срещу различни щамове и семейства вируси? Колко често можете да „презареждате“ защитата без прекомерно възпаление?
• Конфликт на интереси и интелектуална собственост: заявка за патент за комбинация 10 ISG (Медицинско училище Icahn в Mount Sinai) и участие на автора в стартиращата компания Lab11 Therapeutics.

Контекст: Защо изобщо „работи“ по този начин?

При хора с дефицит на ISG15, клетките демонстрират засилена програма за интерферонен отговор и нямат повишена уязвимост към вируси (за разлика от мишките). Тези наблюдения формират основата на хипотезата: чрез умерено и краткотрайно включване на „ядрото“ на интерферонната защита (10 ISG) е възможно да се получи универсална бариера без хронично възпаление.

Какво следва?

Авторите наричат технологията кандидат за „ранните дни“ на следващата пандемия – универсален щит, докато светът разработва целенасочени ваксини и лекарства. Непосредствените стъпки са оптимизиране на доставката, оценка на токсикологията и продължителността на защитата и след това обсъждане на ранните изпитвания върху хора. Мащабното внедряване ще изисква независими репликации и регулаторен диалог.

Източник: Статия в Science Translational Medicine (13 август 2025 г.) и прессъобщение на Медицинския център на Колумбийския университет. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57